第一章 神经退行性疾病概述
第一节 神经退行性疾病的定义及种类
一、 神经退行性与神经退行性疾病的定义
神经退行性是指神经细胞（神经元）的结构或功能逐渐丧失的一个过程，包括神经元死亡。一般认为，神经退行性与任何影响神经元的病理状况相关。神经退行性疾病（neurodegene-rative disease）是指脑和脊髓的神经细胞逐渐丧失，从而导致特定的神经系统功能障碍的疾病 (Kovacs，2018)。但并非所有和中枢神经系统（脑和脊髓）有关的疾病都是神经退行性疾病，如肿瘤、脑出血和神经系统创伤等。它们的主要发病原因并非源自神经系统，所以不能被认为是神经退行性疾病。
神经退行性疾病按不同标准可以划分为不同类型。按发展时间可以将其分为急性神经退行性病和慢性神经退行病，前者主要包括脑卒中、脑损伤、癫痫等；后者主要包括阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化、亨廷顿病等。按病变区域主要将其分为以下几类：
1. 大脑皮层变性
大脑皮层变性包括阿尔茨海默病、Creutzfeldt-Jakob病（海绵状变性）等。
2. 锥体外系统变性
锥体外系统变性包括亨廷顿病、肝豆状核变性、帕金森病、纹状体黑质变性等。
3. 脑干小脑变性
脑干小脑变性包括各种小脑型共济失调、脊髓小脑变性等。
4. 脊髓变性
脊髓变性包括进行性痉挛性截瘫、进行性后索变性、后侧索联合变性等。
5. 运动系统变性
运动系统变性包括各类运动神经元病，如肌萎缩侧索硬化、进行性脊髓性肌萎缩、进行性延髓麻痹等。
6. 自主神经系统变性
自主神经系统变性包括赖利戴综合征、夏德综合征。
7. 多系统变性
多系统变性包括上述1、2、3、6类的混合类型 (Dugger et al.， 2017)。
二、 神经退行性疾病的主要种类
在所有的神经退行性疾病中，较常见的是帕金森病、痴呆症、肌萎缩侧索硬化和亨廷顿病，本节着重介绍这几种常见的疾病。
（一） 帕金森病
1. 概述
帕金森病（Parkinson disease， PD）又名震颤麻痹，是一种常见的中老年人神经系统变性疾病。震颤、肌强直及运动减少是帕金森病的主要临床特征，其主要病变在黑质和纹状体。帕金森病是老年人中第四位常见的神经变性疾病。“帕金森病”的名称来自英国医师詹姆斯 帕金森，他于1871年发表了一篇名为《震颤麻痹论文》（Essay on the Shaking Palsy）的文章，首次详细地描述了该病的主要症状，主要表现为运动和非运动症状。主要运动症状包括肌肉僵硬、运动迟缓、震颤，晚期可表现出姿势不稳定；非运动症状可能出现得比较早，包括嗅觉丧失、便秘、情绪控制障碍及直立性低血压、言语与吞咽障碍等。帕金森病是仅次于痴呆症的第二大慢性神经退行性疾病，也是患病率、致残率和死亡率增长*快的疾病之一 (Cabreira et al.， 2019)。一旦诊断为帕金森病，患者通常需要长期医疗与护理，给家庭和个人造成严重的心理和经济负担。
2. 分类
帕金森病是一个统称，主要包括原发性帕金森病、继发性帕金森病和帕金森病叠加综合征。原发性帕金森病是指基底核的黑质色素组织异常，导致神经传导物质多巴胺（dopamine，DA）缺乏。原发性帕金森病患者由于发病隐匿且较缓慢，给家庭和个人造成严重的心理和经济负担。继发性帕金森病则起源于许多确定的病因，如病毒、中毒、相关药物、基底节肿瘤及血管疾病等。帕金森病叠加综合征是指患者在帕金森样表现外合并其他神经系统退行性改变的疾病总称，具体见表11 (O'Sullivan et al.，2014)。
3. 临床表现
帕金森病的病情评估一般采用Hoehn-Yahr分期 (Kataoka et al.， 2018)：Ⅰ期，单侧受影响；Ⅱ期，双侧受影响但无姿势平衡障碍；Ⅲ期，出现姿势平衡障碍，常容易跌倒；Ⅳ期，独立行走有困难，日常生活需要照顾；Ⅴ期，须依赖轮椅，或者无法起身。
表1-1 帕金森病分类及病因
帕金森病为慢性进展性疾病，其症状通常从一侧上肢开始，逐渐扩展至同侧下肢、对侧上肢及下肢。以静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势步态异常等为主要特征，其中静止性震颤、运动障碍、肌强直是帕金森的三大核心运动症状。首发症状存在个体差异，以多动为主要表现者易于早期诊断。首发症状概率依次为震颤（70.5%）、强直或动作缓慢（19.7%）、灵活性下降和（或）写字障碍（12.6%）、步态障碍（11.5%）、肌痛痉挛和疼痛（8.2%）、精神障碍如抑郁和紧张等（4.4%）、语言障碍（3.8%）、全身乏力和肌无力（2.7%）、流口水和面具脸（各1.6%） (Baat et al.， 2018)。一般帕金森病从发病至确诊平均需要2.5年。
帕金森病多见于60岁以后的中老年，呈隐匿性发病。50岁以上的患者占总患者数的90%以上，偶有30岁以下发病者，发病5～8年后约半数患者需要帮助。男性患者稍多于女性。
（1） 静止性震颤：为本病常见的首发症状，由肢体的主动肌与拮抗肌节律性交替收缩引起，多自一侧上肢远端开始，逐渐扩展到同侧下肢及对侧上下肢。下颌、口唇、舌及头部一般*后受累。手指的节律性震颤呈搓丸样动作。躯体震颤频率为4～6 Hz，幅度不定，以粗大震颤为多。上肢震颤通常比下肢明显，先出现震颤的一侧始终比后出现的一侧更严重，表现为明显的不对称性。震颤于静止时明显，精神紧张、情绪激动时加剧，随意运动时减轻或暂时停止，睡眠时消失。强烈的意志和主观努力可暂时抑制震颤，但过后有加剧趋势。少数患者可能没有震颤表现，部分患者可合并轻度姿势性震颤。
（2） 运动障碍：是帕金森病的一种特殊运动症状，是帕金森病致残的主要原因。既往认为，运动障碍是肌强直所致，但手术治疗帕金森病后发现，手术可减轻甚至消除肌强直，却对运动减少或少动的影响不明显。临床上肌强直与少动之间的症状表现程度也不一致，目前认为运动减少与多巴胺缺乏有关，主要表现为以下几方面。
1） 运动启动困难和速度减慢：日常生活不能自理，坐下后不能起立，卧床时不能自行翻身，解系鞋带和纽扣、穿脱鞋袜或衣服、洗脸及刷牙等动作都有困难，重复运动易疲劳。
2） 多样性运动缺陷：表情缺乏、眨眼少、双眼凝视及“面具脸”为其特有面貌，严重者出现发音、咀嚼困难，并伴有由口、舌、腭及咽部等肌肉运动障碍引起的流涎现象。更严重者可发生吞咽困难，步行时上肢伴随动作减少或消失。
3） 运动变换困难：从一种运动状态向另一种运动状态转换困难，出现运动中止或重复。例如，行走中不能敬礼，回答问题时不能同时进行扣纽扣、系鞋带等精细动作，连续动作常有停顿。由于臂肌和手部肌肉强直，患者上肢不能做精细动作，会出现书写困难、所写的字弯曲不正、越写越小及写字过小症（micrographia）等症状。
（3） 肌强直：指主动肌和拮抗肌的张力同时增高。当关节做被动运动时，检查者感受到的阻力增高是均匀一致的，并且阻力大小不受被动运动速度和力量的影响。强直类型主要有两种：患者如出现类似弯曲软铅管的感觉，称为铅管样强直（leadpipe rigidity）；如患者伴有震颤，则在伸屈关节时可感到在均匀阻力上出现断续的停顿，如同齿轮转动一样，称为齿轮样强直（cogwheel rigidity），以颈肌、肘、腕、肩、膝和踝关节活动时肌强直更显著。由于肌肉强直，患者的躯干、关节和颈肌等常呈现出一种特殊的姿势，称为屈曲体姿。表现为头部前倾、躯干俯屈、上臂内收、肘关节屈曲、腕关节伸直、手指内收、拇指对掌、指间关节伸直及髋关节和膝关节略为弯曲。随着疾病进展，这些姿势障碍逐渐加重。症状严重者腰部前弯几乎成直角；头部前倾严重时，下颌几乎可触及胸；肌强直严重者可引起肢体疼痛。帕金森病患者常因肌强直严重而出现腰痛、颈痛及肢体关节疼痛，老年患者有时易被误诊为颈、腰椎间盘突出，骨关节病或其他疾病等。
（4） 姿势不稳定：帕金森病*早被报道时就有学者提出姿势与步态异常为本病的主要表现。Martin在1967年发表的论文中认为，姿势与步态的异常是由于伴随主动运动的反射性姿势调节障碍所致，可出现于帕金森病的早期。主要表现为起步困难、步行慢、前冲步态、步距小。行走时，起步困难，但一迈步后，即以极小的步伐向前冲去，越走越快，不能即时停步或转弯，称为慌张步态（festinating gait）。此外，患者还会出现转弯困难的情况。因躯干僵硬加上平衡障碍，故当患者企图转弯时，会采取连续小步使躯干和头部一起转向。由于姿势反射调节障碍，患者行走常发生不稳、跌倒，尤其在转弯、上下楼梯更易发生，立位时轻推（拉）患者，其躯体会出现明显不稳。有时行走过程中双脚突然不能抬起好像被黏住一样，这种现象称为渐冻现象。因平衡与姿势调节障碍，患者形成了头前屈、前倾，躯干前曲、屈膝、屈肘，双手置于躯干前，手指弯曲的姿态。
（5） 其他症状：除了以上的运动症状，临床研究发现，部分患者还伴随非运动症状。主要表现为嗅觉减退、便秘、出汗异常、性功能障碍、直立性低血压（Palma et al.， 2020）、皮脂溢出增多、吞咽困难、流涎、焦虑、疲劳、抑郁、睡眠紊乱、睡眠障碍，有的患者还会在睡眠时做噩梦、讲梦话。对于一些患者来说，这些非运动症状可能比运动症状更让人困扰，非运动症状甚至可能比运动症状早3～7年出现。
4. 流行病学
自20世纪90年代以来，由于老龄人口数量的增加，帕金森病的全球负担已增加了1倍以上，流行病学的一项研究发现，帕金森病在50岁之前并不常见，但其患病率随年龄增长而增加，在85～89岁达到峰值（男性为1.7％；女性为1.2％），并在该年龄后降低，全球帕金森病患者为6 100万。据中华医学会等国内组织(中华医学会，2020)统计，2019年我国65岁以上人群帕金森病的患病率为1 700/10万，患病率随年龄增长而逐渐增加，男性略多于女性。据估计，我国帕金森病患者已达到260万例，约占全球患者的一半，预计每年新增帕金森病患者近20万例，至2030年将有近500万例帕金森病患者。
（二） 痴呆症
1. 概述
痴呆症是指因为脑部的退化或损伤造成认知或者行为的渐进性退化，主要包括记忆力、推理能力、抽象能力、注意力、语言能力、执行能力、社交行为能力等的衰退 (Gale et al.， 2018)。
2. 分类
痴呆症根据不同标准可分成不同类型，按发病时间可分成老年性痴呆和精神分裂症。老年性痴呆比较常见，好发于65岁以上的老年人，也有少部分是65岁之前发病的，称为精神分裂症；根据发病原因可将痴呆症分为原发性痴呆症和继发性痴呆症：前者主要包括阿尔茨海默病与路易体痴呆，后者主要包括血管性痴呆与其他疾病造成的痴呆症；还可根据发病机制将其分为退化性痴呆症、血管性痴呆与其他痴呆症。退化性痴呆症包含阿尔茨海默病、路易体痴呆与额颞叶痴呆；血管性痴呆是脑血管性疾病所造成，特性是认知功能突然恶化；其他痴呆症的原因还包括帕金森病及其他脑部疾病。
（1） 退化性痴呆症
1） 阿尔茨海默病（Alzheimer's disease， AD）：是痴呆症*常见的类型，占病例的60%～80%。有进行性记忆丧失和认知能力下降等表现，可导致患者日常生活、社交活动和工作的能力下降，并伴有各种神经精神症状和行为障碍。阿尔茨海默病是1906年由德国爱罗斯 阿尔茨海默（Alois Alzheimer）医师发现，因此以其命名。阿尔茨海默病是一种进行性疾病。在早期阶段，轻度患者会出现记忆力丧失；但到晚期阶段，患者会丧失对话和对周围环境做出反应的能力。阿尔茨海默病患者的平均寿命为患病后4～8年，但如果看护得当，其寿命
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