第一章 概 述
第一节 宫颈癌的现状
宫颈癌在全球的发病率和死亡率呈上升趋势。Pei等报道，2018年全球宫颈癌新发病例约为570 000例，死亡病例约为311 000例。2012年我国宫颈癌新发病例约为62 000例，占全球新发病例的12%，死亡病例约为30 000例，占全球死亡病例的11%。2015年我国宫颈癌新发病例约为98 900例，死亡病例约为30 500例。我国宫颈癌死亡率*高的地区前三位为新疆维吾尔自治区莎东县、甘肃省天水市麦积区、广西壮族自治区凌云县。死亡率较高的省（自治区）依次为新疆、甘肃、陕西、湖南、江西，大体形成一个自西北向东南的高死亡率地带。中、西部地区的宫颈癌死亡率明显高于东部地区。
第二节 宫颈癌的筛查与预防
目前，宫颈癌常用的筛查技术有细胞学筛查、醋酸染色肉眼观察（VIA）和碘液染色肉眼观察（VILI）、人乳头瘤病毒（human papilloma virus，HPV）检测及组织病理学检查。
细胞学筛查需要较好的质量管理，细胞学医师的培养需要较长时间，筛查的准确性受多种因素影响。我国在这方面的基础尚薄弱，需要从医学院校专业设置、医院细胞室的建设和待遇等方面加强。VIA/VILI操作简便、价廉、易于培训，但是灵敏度及特异度较低，结论简单（正常或可疑）。以分子生物学原理为基础的高危型人乳头瘤病毒（HR-HPV）检测具有高度的灵敏度和可重复性，有助于减少妇科和细胞学医师的工作量。
组织病理学检查至今仍是宫颈癌诊断的金标准。无论细胞学筛查、VIA/VILI，还是HR-HPV检测，都需要通过组织病理学*后的确诊，并作为临床治疗的依据。
宫颈癌的预防，包括以下3种级别。一级预防——疫苗。HPV 4价疫苗可用于9～26岁的人群（包括女性和男性）。HPV 2价疫苗可用于10～25岁的女性。HPV疫苗接种年龄可为9～45岁，*适宜接种年龄为11～12岁。二级预防——筛查。筛查方法包括HPV DNA检测、快速HPV检测、PCR-HPV检测、液基细胞学、巴氏涂片、组织病理学检查和VIA/VILI。三级预防——临床预防。宫颈癌患者需要到正规医疗机构治疗，治疗方法包括手术、放疗、化疗或联合治疗，治疗后需长期随访。患者要意识到治疗的不良反应，如不孕症、绝经、性交不适或疼痛、肠道或膀胱改变。
第三节 宫颈癌发病的相关因素
目前已发现HPV有200多种亚型，其中至少有13种高危型与宫颈癌相关，主要通过接触感染，并且与持续感染有关。70%的宫颈癌及50%的癌前病变与HPV16和HPV18有关。
流行病学调查和相关研究认为，宫颈癌的发生还与其他因素有关。初次性交年龄在16岁及以下。宫颈癌发病相对危险性与性伴侣数量呈正相关。经期及产褥期卫生不良者与对照组间的相对危险度（RR）为2.27。阴道分娩次数≥4次者其发病危险性增加2倍。人乳头瘤病毒感染是宫颈癌的主要危险因素，但是单纯疱疹病毒Ⅱ型、人巨细胞病毒、衣原体等感染也与宫颈癌有较强的相关性，随感染种类增加，宫颈癌发病危险性增高。口服避孕药时间长（≥8年），宫颈癌发病危险性增高。吸烟可抑制机体免疫功能，增加感染概率。
第二章 宫颈组织病理学
第一节 宫颈解剖学与组织学
一、宫颈解剖学
子宫是一个肌性器官，外观似倒置梨形，分为底、体、颈三部分。子宫颈位于子宫*下部，呈圆锥形，是宫体与阴道的过渡地带，位于阴道穹隆上端，其端部向下突露于阴道内，被阴道鳞状上皮覆盖。由于阴道上皮翻转呈斜线形，所以前唇短于后唇。子宫颈长2.5～3cm，横径长2.2～2.5cm，前后径长约1.5cm。
不同年龄段宫颈长度不同，宫体与宫颈比例也不相同。婴儿期宫颈长度是宫体长度的2倍；青春期宫颈长度与婴儿期宫颈长度相等；生育期宫体长度是宫颈长度的2倍；老年期宫颈出现不同程度的萎缩。阴道穹隆将宫颈分为两部分，阴道穹隆以上称宫颈阴道上部，穹隆转折以下称宫颈阴道部。宫颈上、下部分长度基本相等。
子宫颈中央腔隙称子宫颈管，子宫颈管上至子宫颈组织学内口，下至子宫颈外口。子宫颈管呈纺锤形，其长度的个体差异较大，平均为2.5cm。子宫颈是一个前后略扁平的狭腔，宽度（*宽处）为0.7cm。子宫颈下方与阴道连接处称子宫颈外口，此处是宫颈鳞状上皮与柱状上皮交界处，组织学上称宫颈鳞-柱交界（squamo-columnar junction，SCJ）。SCJ在女性一生中随内分泌变动。宫颈上端与子宫腔交界口称子宫颈内口，该内口又分为组织学内口与解剖学内口。解剖学内口在上，组织学内口在下，两者之间称子宫峡部。子宫峡部于妊娠12周后逐渐扩展，至妊娠末期变为胎儿的子宫下段，可长达7～8 cm。
子宫颈由韧带固定其位置，主要是宫底韧带和侧韧带。前者在前面附着子宫颈阴道上部分与阴道上1/3，向后经直肠的侧方到第二、第三和第四骶椎前面。侧韧带也称宫颈横韧带，此韧带由纤维组织和少量平滑肌组成，其中包括神经、血管和淋巴管，使宫颈维持正常位置。
子宫颈动脉来自子宫动脉的降支，沿侧韧带上缘到达子宫颈侧壁。子宫颈静脉与动脉伴行，子宫颈静脉丛和膀胱颈静脉丛之间有交通。子宫颈的淋巴引流有侧、前和后三个主干，侧干又分为上、中、下三支。子宫颈上部的淋巴液通过上支回流到髂内、髂外动脉之间的髂淋巴结和子宫颈旁淋巴结。子宫颈中部的淋巴液通过中支回流到髂间淋巴结、髂外淋巴结和髂总淋巴结或闭孔淋巴结。子宫颈下部的淋巴液通过下支回流到臀上、臀下淋巴结及骶淋巴结或主动脉旁淋巴结。
子宫颈的神经来自骨盆交感神经系统的髂内、髂中和腹下神经丛，分布在宫颈管黏膜和宫颈阴道部分的边缘部，因此子宫颈对痛觉不敏感。
二、宫颈组织学
（一）鳞状上皮
子宫颈突入阴道的部分由非角化性复层鳞状上皮所覆盖，在生殖年龄每4～5天更新一次，上皮的成熟被雌激素促进，被孕激素抑制。成熟的复层鳞状上皮与阴道的复层鳞状上皮相似，但无钉突，可分为5层。
第一层：基底层 位于基底膜上，细胞垂直整齐排列，呈立方形或矮柱状单层。细胞体积较小，有相对较大的胞核，胞质嗜酸性。胞核呈长梭形或卵圆形，染色较深，胞核长轴与基底膜呈垂直极向。此层细胞呈幼稚状态，有旺盛的分裂能力，因此也称“生发层”。基底层可单向分化为其他层鳞状上皮，向浅层移动，在创伤后起修复作用，再生活跃时可出现核分裂。
第二层：旁基底层 位于基底层之上，由2～3层细胞构成，细胞为多角形，细胞较基底层细胞大，胞质较宽，胞质嗜酸性（核糖核酸丰富），胞核位于中央部。细胞间隙清晰，细胞表面有较长的微绒毛和突起。细胞桥粒增多（比基底细胞多2倍）。
第三层：中间层（棘细胞层） 约有5层细胞，细胞体积大，呈多边形，胞质宽，胞质内含糖原，细胞之间由细胞间桥连接，胞核呈圆形，核仁明显。细胞质形态多样，有的细胞以合成中间丝为主，有的细胞有成堆的空泡结构，细胞周边部形成的小束及极层颗粒与桥粒相连。本层细胞越向浅表越趋于扁平状。
第四层：过渡层 此层在排卵期*厚，表面微绒毛多数消失，出现许多间隙，间隙内含丝状物。细胞器减少，核糖体和内质网消失，线粒体有肿胀和退行性变。有核固缩，整个细胞呈退行性变。妊娠时此层细胞有特征形态，胞质糖原丰富而透明，胞膜厚，称妊娠细胞，嗜碱性。
第五层：表层 此层也在排卵时*厚，细胞呈鳞片状，有的细胞边缘呈锯齿状，桥粒少。胞核不规则，呈固缩状，核膜消失，核染色质呈块状，核周出现空隙，胞质嗜酸性。扫描电镜观察，细胞多为扁平、多角，核区隆起。细胞表面有微嵴，分支吻合，微嵴彼此之间的联系无特定方向，但在周边与细胞膜平行。细胞器模糊不能辨认，表层细胞排列与基底膜平行（水平极向）。
另外，朗汉斯巨细胞在宫颈鳞状上皮细胞之间散在分布，这种细胞由朗汉斯在1968年首先描述。该细胞来源于骨髓造血细胞，与免疫功能有关，有类似T淋巴细胞的功能。其表面含有T4淋巴细胞抗原，是免疫系统中重要的细胞，是*强的抗原提呈细胞，可传递病毒抗原。这种细胞的特异性标记抗体CD-1及CD-4、S-100呈阳性。光镜观察鳞状上皮各层可见到散在分布、胞质淡染的细胞，有时胞质透明，胞核深染、不规则。这种细胞可被氯化金着色，故称嗜金细胞。氯化金染色时可见细胞为不规则形，有树枝状突起，因此称为树突状细胞。
（二）柱状上皮
子宫颈管（子宫颈外口至内口）表面被覆单层柱状上皮，上皮在固有层下陷形成腺隐窝，腺体为分支管状腺。子宫颈柱状上皮由黏液柱状上皮和纤毛柱状上皮组成。
1. 黏液柱状细胞 此种细胞占绝大部分，胞质呈空网状或透明状，胞质内充满黏液，主要成分为酸性黏多糖。胞核位于基底部，呈圆形、卵圆形或被黏液挤成“新月形”。黏液分泌细胞有周期性变化，在增生早期的分泌细胞高尔基复合体发达、粗面内质网少，细胞内有许多分泌颗粒。在增生期雌激素水平达高峰时，细胞分泌活动旺盛，胞核被压向底部，胞质中内质网扩大，黏蛋白分泌颗粒多，颗粒电子密度低，成熟的大颗粒可以顶浆的分泌方式排出。此时胞质内还有糖原、脂滴和磷脂颗粒，阿利新蓝（Alcian blue）和PAS染色呈阳性反应，在细胞内碱性磷酸酶（AKP）增多。在分泌期，由于孕激素水平增高，上皮细胞顶浆分泌活跃，细胞逐渐变矮。在排卵期，宫颈上皮分泌黏液多，黏液稀薄、黏性低，有利于精子运行。在分泌晚期，细胞萎缩。
2.纤毛细胞 此种细胞数量少，成群或单独位于分泌细胞之间，细胞表面有纤毛，胞质嗜酸性。纤毛是为适应功能而形成的一种特殊结构。由于胞质的流动，可促成纤毛运动，运动有一定的方向和节律。运动时可使上皮表面的黏液向一定方向推进，有利于生殖细胞的运输和向阴道排出分泌物。
3.储备细胞 又称柱状上皮下基底细胞，是宫颈组织干细胞，具有多潜能分化的能力。在正常状态下，这种细胞处于静止期，因此不易见到，一般可散在孤立或数个细胞成排位于柱状上皮之下、基底膜之上。储备细胞体积较小，胞核相对较大，呈圆形或椭圆形，深染。胞质为嗜酸性，呈均匀红染或透明状。胞质含有角蛋白7、角蛋白8、角蛋白18、角蛋白19、角蛋白14、角蛋白16，这是腺上皮所具有的。近期研究表明，储备细胞CD44V5免疫组化染色呈强阳性。当子宫颈受病原体刺激时，宫颈储备细胞可出现明显增生现象（详见本章第三节）。
（三）子宫颈的间质
宫颈壁主要由致密的纤维组织构成，另有少量弹力纤维与平滑肌（约占10%）。平滑肌组织主要位于宫颈周边，呈环形排列，并与阴道壁平滑肌相连。子宫颈的致密纤维中有4型胶原，分娩时这些胶原可被胶原酶溶解，子宫颈扩张时，与此过程有关的细胞不是以前所认为的成纤维细胞，而是来自血液的多形核白细胞。由于子宫颈有丰富的胶原和较少的平滑肌，所以分娩时被动的机械性扩张力可超过平滑肌的收缩力。
子宫颈上皮下间质中有发育很好的毛细血管网，阴道镜下呈蜘蛛状和发卡状。在病变时其形态会发生改变，有助于有关疾病的诊断。
（四）妊娠时子宫颈可出现的改变
1.宫颈腺体变化 ①腺瘤样增生。腺体黏膜可厚达6～8mm，腺体数目增多，细胞呈高柱状，假复层，细胞充满分泌物，分泌亢进。其中有的腺腔扩大充满黏液，有的腺体腔扩大，腺上皮呈乳头状突向腔内。②微囊型腺体增生或微腺型增生。无数增生腺体呈小线圈状，排列紧密，这是由腺体出芽增生所形成的。腺上皮细胞呈立方形。在细胞间、腺体间有许多空泡或扩张小囊，应与腺癌区别。③个别腺上皮细胞呈跳跃式分布，胞核增大、深染或异型，即阿-斯反应（A-S反应）。④腺体上皮有高度鳞状化生，形成一团团鳞状上皮，中央有残留腺腔。
2.鳞状上皮变化 ①基底细胞增生活跃。基底细胞增生快，不太成熟，有核分裂，需与宫颈癌细胞区别。②鳞状上皮乳头状瘤样增生。少数孕妇宫颈呈乳头状生长，鳞状上皮细胞层次整齐，细胞正常，妊娠结束后会自行消退，如不消退也有可能是尖锐
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