第1章 罕少见肿瘤的定义与临床价值
罕少见肿瘤（rare and uncommon tumours）是相对于常见癌症而言，通常以发病率来定义，但肿瘤病理类型及部位的罕少见也可作为界定原则。一般来说，任何一种罕少见肿瘤发病数量都低于同时期肿瘤发病总数的1%甚至更低。但它们合起来的发病率却接近所有肿瘤的 1/4，其诊治和研究实际上是临床一项重要的日常工作。然而，由于罕少见肿瘤散见于临床各专业，文献收集困难，以致我国至今还没有相关方面的总结性专著，这与迫切的临床需要严重不相适应。
第一节 罕少见肿瘤的定义及本书的收录原则
发病率多少才是罕少见肿瘤目前尚无共识，但一般认同每年新发病例＜6/10万者为罕见肿瘤（rare tumours），（6～12）/10万为少见肿瘤（uncommon tumours）。以＜6/10万为标准，欧洲罕见肿瘤监测组织（Surveillance of Rare Cancers in Europe）RARECARE项目报告罕见肿瘤的发病人数约占全部癌症的24%。日本将 190种癌症列为罕见肿瘤，主要瘤种是骨和软组织肿瘤、胃肠间质瘤、神经内分泌肿瘤、神经胶质瘤。
美国的标准与欧洲、日本相同，成人仅前列腺、乳房、肺、结肠、子宫体、膀胱、直肠、卵巢、肾脏、淋巴组织等11个常见部位的癌症被认为是常见肿瘤，其余均为罕见肿瘤，它们占成人癌症总数的22%～27%，占病死率的25%。而且，如果按照发病率计算，所有儿科的癌症都可被归为罕见肿瘤。
在我国，依据中国国家癌症中心的*新肿瘤发病率排名统计（表1-1），若不分性别，排在前 10位的肿瘤中*后一个是胰腺癌（发病率 6.74/10万）；而男性排名第10位的是恶性淋巴瘤（发病率6.75/10万），女性则是脑肿瘤（发病率7.99/10万）。位于前10位后的各类肿瘤，通常归于“其他”而不再提供具体的发病情况。鉴于我国人口众多，是否可将＜6/10万、（6～12）/10万分别作为罕少见肿瘤的截点，至今没有权威意见。
表1-1 2014年中国恶性肿瘤发病率
续表
*参考文献原文合计后非 100%
2019年国家卫健委罕见病诊疗与保障专家委员会办公室发布的罕见病诊疗指南中列出了121个疾病，与肿瘤或肿瘤相关性疾病仅有 Castleman 病、IgG4相关性疾病、朗格汉斯细胞组织细胞增生症、淋巴管肌瘤病、McCune-Albright 综合征、POEMS 综合征及视网膜母细胞瘤且描述十分简单，远远不能满足临床需要。
罕少见肿瘤*常出现于淋巴造血系统、骨和软组织、神经内分泌系统，但临床各学科或多或少都会有本专业的罕少见肿瘤，这些肿瘤可分为三类：①部位的罕少见，例如眼、耳、舌等头颈部肿瘤；②病理类型的罕少见，例如胃肠间质瘤、脊索瘤；③常见肿瘤中的罕见病理/分子亚型，例如前列腺癌的小细胞型、所有肿瘤中的神经营养因子受体激酶（neurotrophin receptor kinase，NTRK）基因突变，这类肿瘤初诊时的临床表现及分期或与常见病理类型没有明显区别，但治疗手段及预后迥然不同。
国内到目前为止还没有罕少见肿瘤的专著，由于文献中罕少见肿瘤难以计数，适当的收录范围是*为困难之处。本书纳入罕少见肿瘤的原则如下。
（1）符合或接近罕少见肿瘤基本定义，一般肿瘤学著作很少收录或无详细介绍的肿瘤。
（2）专门肿瘤学科相对常见但罕少见于一般肿瘤学科。例如黏膜恶性黑色素瘤、骨和软组织肿瘤、特殊类型的淋巴瘤、胰腺囊实性肿瘤，在专门学科不足为奇，但在绝大多数的一般肿瘤学科，一年也见不到几例。
（3）临床和病理鉴别诊断中经常涉及，易误诊且可能因此产生严重后果的非常见肿瘤。
（4）有不同于常见肿瘤的诊治方法和（或）预后的肿瘤。
（5）在 WHO国际疾病分类-肿瘤学（ interna-tional classification of diseases for oncology， ICD-O）中有独立编码，仅个别肿瘤或有例外。
（6）某些肿瘤十分常见但其亚型却极为罕见，后者的治疗模式与其常见类型迥异。例如肾癌相对常见，但小眼畸形转录因子家族易位性肾癌（ICD-O 8311/3）至今文献报道不足百例。它在儿童常为惰性过程，预后较好，保留肾单位的手术应更多考虑。但在成人病例中预后恶劣，晚期病例使用免疫检查点抑制剂较其他治疗可能更为有效（见第8章第二节）。
（7）同一病理类型在某部位常见但其他部位罕见，例如常见于鼻腔及鼻窦的淋巴上皮癌、口腔的上皮-肌上皮癌、涎腺腺样囊腺癌和黏液表皮样癌，在其他部位均属罕见。本书设专门一章（见第21章），所介绍的肿瘤以病理类型为纲，将发生在各处的同一类型肿瘤合并起来描述，这有助于读者对同一病理类型肿瘤的全面理解，更有利于罕少见肿瘤、转移癌或多原发癌的鉴别诊断。
（8）有鉴别诊断意义的肿瘤样疾病，它们或许不是肿瘤或性质未定，但以占位性病变为基本特征，对健康的影响有时比恶性病变还要大，因此是临床各科鉴别诊断中经常要考虑的内容。本书也为此专门辟出一章（见第22章）。
（9）位列前10位的常见肿瘤不予纳入。全球范围内仅有个案报道、新近发现但尚未被国内病理学界广泛认可的罕见肿瘤，在鉴别诊断及书末关键词中予以体现。
第二节 罕少见肿瘤的特点及本书要解决的问题
罕少见肿瘤通常具有下列特点：①由于罕少见和诊断困难，且患者因首发症状的不同而就诊于各专业，临床和病理医师易因认识不足而出现误诊或漏诊。②分子遗传学或基因诊断对肿瘤的确定和分型十分重要，而生化测定的作用在大多数肿瘤不像儿童罕少见病那么明显。③全身各器官可同时或先后受累，有些肿瘤可能有容貌异常、毛发、皮肤色素改变，甚或有清晰的遗传学异常。而常见肿瘤基本都是散发病例，除非发生转移，肿瘤总是限于局部。④发病率多少与诊治及临床研究有无突破有关，某些曾经被认为是罕少见的肿瘤，一旦出现突破就会受重视，发病率即有提高。例如，荷兰的胃肠间质瘤在2001年为3.1/百万，随着该病有效治疗药物伊马替尼的研发和应用，2012年已达到7/百万。罕见的肾上腺分泌醛固酮瘤、肾上腺增生，因为美国内分泌学会、美国临床化学协会和欧洲内分泌学会于2014年发布了诊治指南，诊治因此日益受到重视。但这些肿瘤的发病率到达一定水平后通常不会继续上升，即所谓的“学习曲线”。⑤发生率受人种遗传背景、生活习惯及环境影响，在一个人种中是罕见病，在其他人种中则有可能相对多见。⑥预后较差，成人罕见肿瘤的 5年生存率为48.5%，而常见癌症为63.4%。⑦20世纪70年代之前，罕少见肿瘤很少能进行循证医学研究，相应的治疗共识难以形成，但进入分子靶向治疗及免疫治疗时代之后，精准治疗在许多罕少见肿瘤中获得极大成功，经常成为共识、指南、规范推荐的高级别证据（见后述）。
由于罕少见肿瘤的上述特点，本书希望能在以下方面给有关临床医师以帮助。
1.为在不同专业背景下工作的专科医师提供查阅上的方便 从事某一专科和从事综合性肿瘤治疗的肿瘤内科、肿瘤放疗医师，工作性质有较大不同。前者治疗对象通常诊断明确，有相应的指南或共识可以遵循，但对偶然遇到的与本专业有交集的罕少见肿瘤或病理不能明确的肿瘤，将会面临更多的挑战。后者可能有更多的机会涉及罕少见肿瘤的鉴别诊断，但对其治疗和预后了解不够。因此，一本收录较为详尽，能在临床表现、诊治、预后等诸方面给出很强可操作性建议的罕少见肿瘤专著，对两者都会有所裨益。
2.拓宽鉴别诊断视野 罕少见肿瘤在主诉、体征、影像学表现上，大多与所在部位的恶性肿瘤相似，并且时有病理检查也难以确诊的情况，鉴别诊断十分不易，需要综合运用多学科诊断手段和（或）长期的临床随访才能明确。但是，各种共识、指南、规范对此少有着墨，以致临床医师查阅文献困难，本书可以弥补这方面的不足。
3.系统介绍罕少见肿瘤精准治疗的研究成果 不少罕少见肿瘤有较为特殊的分子遗传学改变，例如高微卫星不稳定性、PD-L1高表达、 c-kit、RET、MET、ROS-1、BRAF、NTRK等基因突变的肿瘤，它们经常是精准治疗的靶标，美国临床肿瘤学会 2019年更是将针对 5种罕少见肿瘤的药物治疗列为当年*重要的进展（BRAF抑制剂达拉菲尼联合 MEK抑制剂曲美替尼治疗甲状腺未分化癌、索拉非尼治疗硬纤维瘤、生长抑素类似物与放射性元素耦合的177Lu-Dotatate治疗中肠神经内分泌肿瘤、曲妥珠单抗联合卡铂/紫杉醇治疗子宫浆液样癌、集落刺激因子-1受体抑制剂培西达替尼治疗腱鞘巨细胞瘤）。NTRK基因融合的晚期肿瘤，尽管其发病率仅0.21%，但只要有此突变，无论成人或儿童，NTRK抑制剂拉罗替尼皆可能有效，泛癌种靶向治疗由此首开先河。系统介绍这些研究成果，对于相关肿瘤的精准治疗将会有很大帮助。
4.着力指出罕少见肿瘤的特殊生物学行为及应对策略 众所周知，同一病理类型因部位不同而表现出明显差异。许多罕少见肿瘤的发病部位见于全身，至少是若干个系统，它们的组织形态学和免疫组化表现并无明显不同，但可能因部位不同而在临床表现和治疗原则上迥异，例如同为母细胞瘤，来自间叶组织的脂肪母细胞瘤通常为良性，而神经组织和内脏器官的母细胞瘤几乎都是恶性（见第20章）。常见来源于上皮的恶性肿瘤则非如此，它们只出现在肿瘤的原发部位（转移除外），有统一的治疗原则。此外，同一部位的罕少见肿瘤，生物学行为与其病理类型相近的常见癌症有明显不同。例如肺类癌（见第5章第五节）和小细胞肺癌，正确的理解直接影响治疗模式和预后。
5.明确指出病理诊断无能为力或无法应用的肿瘤 并非所有的肿瘤诊断都需要病理。例如肉芽肿性多血管炎，50%以上的患者即使活检病理也难以确诊，因此更需要临床医师的经验和决断（见第22章第十五节）；淋巴瘤样丘疹病的良恶性是根据临床过程而非病理（见第 11章第三节）；肛管癌 TNM分期主要依赖于临床（见第7章第二节）。在许多情况下，没有办法获得供组织检查用的标本，病理诊断就会无能为力。例如病灶位于深部脏器，患者健康状况不允许穿刺或手术活检，或活检的代价超过获益。诸如此类的情形如何结合病史、体检、影像和实验室检查因病而异作出判断，本书都提出了清晰的思路。
6.特别强调病理本身有时也需要鉴别诊断 极少有临床专著提及这个问题。排位前10的癌症，绝大多数是源于上皮的实体肿瘤，病理诊断通常不很困难，以致临床医师普遍认为，病理诊断没有被质疑的空间。事实上，罕少见肿瘤经常是病理诊断中的难点，病理医师之间意见相左、报告模棱两可的情况并不少见，需要临床医师谨慎采信。其原因及对策将在后文予以讨论。
第三节 罕少见肿瘤诊治的困难与成因
罕少见肿瘤的命名、定义、分类在文献中经常互有矛盾，或随着认识的深入在不断变化，以致病理和临床医师对其难以把握，漏诊和误诊时有发生。
就临床而言，罕少见肿瘤和常见癌症的基本特征都是占位性病变。体检和影像学检查可以查出它的存在，但要确定其病变性质没有困难，准确指出其具体病理类型或凭概率几无可能。由占位性病变产生的各种临床表现，罕少见肿瘤与常见癌症甚至非肿瘤性疾病经常重叠，对其缺少了解的临床和病理医师，很难将其纳入鉴别诊断的考虑范围。例如临床常见的骨病灶就可能存在以下多种情况：①骨和其他部位占位病灶同时出现，良恶性均难以确定；②骨和其他部位占位病灶同时出现，恶性确定但原发病灶不明；③骨和其他部位占位病灶先后出现，恶性确定但原发病灶不明；④单个骨病灶，性质难以确定；⑤多发骨病灶，性质难以确定；⑥原发肿瘤已消失多年，新出现骨病灶伴或不伴其他部位的病灶；⑦其他部位的病灶为恶性，骨病灶的性质难以确定；⑧骨病灶的性质大致明确，其他部位无病灶可寻。更为重要的是，病理类型相同的罕少见肿瘤，可能因年龄、部位等非直接的肿瘤因素，而表现出疗效、预后甚至治疗手段的明
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