第一部分 杭州站 MDT研讨实录
本站特邀嘉宾浙江省肿瘤医院原院长胸外科主任毛伟敏教授担任点评专家。
【案例1】EGFR L861Q 突变腺癌患者的综合治疗1例
（浙江省肿瘤医院）
主持人：胸外科曾剑医师。
汇报医师：胸外科骆涛波医师。
MDT团队专家：浙江省肿瘤医院放疗科主任郑晓教授；放疗科季永领；胸外科曾剑及骆涛波；肿瘤内科邵岚；病理科朱梁；放射科陆方晓。
客座专家：北京大学肿瘤医院肿瘤内科主任王子平教授、江西省肿瘤医院胸外科主任匡裕康教授和放疗科主任罗辉教授、浙江省中医院肿瘤内科主任郭勇教授、重庆大学附属肿瘤医院放疗科副主任谢悦教授、复旦大学附属肿瘤医院胸外科叶挺副教授。
案例汇报：患者男，52岁，农民。因“体检发现右肺占位半个月”于2014年6月7日入院。患者入院前半个月于当地医院体检，胸部计算机断层扫描（CT）提示右上肺肿物。既往史无特殊，吸烟指数为400，按美国东部肿瘤协作组织（ECOG）评分为0分。查体无特殊。入院后完善相关检查。2014年6月11日胸部及上腹部增强 CT提示：右肺上叶占位，首先考虑恶性肿瘤；右肺门及纵隔淋巴结肿大，转移可能性大。支气管镜、全身骨显像、颅脑 MRI、颈部及锁骨上超声、肺功能检查均未见明显异常。诊断：右肺癌，周围型， cT1bN2bM0，Ⅲ A期。
主持人：本例患者通过 CT检查发现右上肺占位伴纵隔肺门淋巴结肿大（图1-1-1），首先考虑肺癌伴纵隔淋巴结肿大。先请放射科陆方晓医师解读 CT片，然后请相关科室医师提出诊断意见。
图1-1-1 患者就诊时显示右上肺肿物CT片结果
放射科医师：从患者CT图像中可以看到右上肺前段有一个2cm 左右的软组织结节，边缘可见浅分叶，边界清晰，纵隔窗显示，病灶呈中度强化；右肺门（10区）及纵隔（4R区、3A 区）均可见肿大的淋巴结，亦呈中度强化，边界清晰。按照第八版教材肺癌TNM分期，病灶大小2cm，属于T1b；X 区、4R 区、3A 区均见肿大的淋巴结，其中3A 区淋巴结位于气管中线右侧，分期在 N2b，考虑患者肺癌的影像学分期为T1bN2bM0。
胸外科医师：患者肺癌的临床分期为T1bN2bM0，Ⅲ A 期。对于Ⅲ A 期N2阳性的非小细胞肺癌，人卫第八版教材肺癌的TNM 分期将N2分为N2a1、N2a2、N2b 三个亚型，各亚型的治疗及预后有所差异。本例患者应属于N2b，治疗难度较大。国家卫生健康委员会2018年颁布的《原发性肺癌诊疗规范》中指出：N2期单组纵隔淋巴结肿大并且直径＜3cm或两组纵隔淋巴结肿大但尚未融合，并且预期能完全切除的病例，推荐开展MDT 讨论，推荐新辅助化疗+/-放疗+手术，或者手术+化疗+/-放疗的方案。本例患者第4组、第3组两组纵隔淋巴结肿大，考虑转移，符合此类。但是*新版美国国立综合癌症网络（NCCN）指南中指出，对于 N2阳性患者，建议行同步放化疗。新辅助化疗后可以手术的患者，也可以选择化疗+手术的治疗方案。故综合这两个指南，推荐本例患者采用新辅助化疗+手术+/-放化疗的治疗方案。在采取下一步治疗之前，明确病理诊断是必要的，建议行肺部肿物穿刺活检，纵隔淋巴结采用经支气管镜针吸活检术（TBNA）、经支气管镜腔内超声（EBUS）或纵隔镜明确病理诊断。
肿瘤内科医师：本例患者通过影像学检查，肺癌的临床分期是 T1bN2bM0，Ⅲ A期。目前针对这类分期的患者， NCCN指南对下一步的检查有明确的推荐。本例患者除了已经完成的检查之外，需要通过纵隔淋巴结穿刺或纵隔镜检查明确淋巴结的性质，要进一步明确Ⅲ A N2的诊断，*好完成正电子发射体层成像（PET-CT）检查以排除是否有远处转移。以上是对患者下一步检查的推荐。如果患者经过评估不能手术， NCCN指南是以Ⅰ类证据推荐根治性同步放化疗、免疫维持治疗；如果本例患者有潜在手术机会，预期可手术，同意外科曾剑医师的意见进行新辅助治疗。新辅助治疗除了传统化疗之外，目前还有免疫治疗和靶向新辅助治疗。*近，免疫治疗成为热点，从 CheckMate159、Nivolumab单药免疫新辅助治疗研究开始，到现在的双免治疗 NEOSTAR研究，还有免疫联合化疗新辅助治疗，使肿瘤缓解率、病理缓解率都明显提高，但还需要总生存期（OS）的数据来进一步证实。如果本例患者的病理证实是 EGFR敏感突变，还可以考虑靶向新辅助治疗，从 CTONG1103研究证实靶向新辅助治疗同样具有优势。由于本例患者的病理结果和基因状态都不明确，因此，首先推荐新辅助化疗，有条件时可以考虑免疫新辅助治疗。
放疗科医师：本例患者有两站 N2淋巴结肿大，通过观察可能完全切除，在决定手术还是非手术之前，建议进一步评估以下内容。
1.若患者具备相关条件，建议行 PET-CT检查，因为多站淋巴结转移的患者出现 N3、远处转移的风险较大。
2.明确病理检查结果，如果组织量多的话，*好明确 EGFR/PD-L1状态，对于手术还是非手术治疗的选择都具有一定的指导意义。
3.治疗方面，如果排除其他转移，明确为两站 N2的Ⅲ A患者，考虑根治性同步放化疗+免疫治疗是目前循证医学证据*充分的一个选择。迄今为止，多项放化疗与手术比较的随机对照研究，总体上没有生存差异。对于本例患者，首先推荐新辅助化疗+手术。
郭勇教授：我认为对本案例的讨论有点积极了。首先，本例患者尚未获得病理诊断，患者是小细胞肺癌还是非小细胞肺癌？是非小细胞肺癌中哪个类型？分化程度怎样？到底是否存在转移？ PACIFIC研究的对象和本例患者存在不同，前者研究的是Ⅲ期放化疗后病情稳定、虽不可手术，但免疫治疗获益的患者。针对本例患者，前两位医师的讨论意见比较到位。首先要明确是否存在远处转移，其次 PET-CT检查很重要。本例患者属于边缘状态，如果没有远处转移，应尽量做转化性治疗，从一个潜在可手术切除的患者转化为一个可手术切除的患者，这一点非常重要。目前主要是明确诊断，在明确诊断的前提下，再去评估患者的营养状态、心肺功能等是否能够耐受手术治疗，这些都是针对此类患者首先要考虑的问题。当然，回顾性的讨论会给我们一些误导，因为我们已经知道了后面的过程，所以思维方式可能会不一样。但在临床遇到此类患者时，首先要考虑疾病诊断、病理类型、临床分期、体力状态，以及治疗方案的选择，然后再结合指南确定方案。不要过多地去讨论指南和套用研究，因为指南落地是有难度的。指南是纲领性的，临床上很难完全按照指南去做，因为患者的个体化非常复杂，所以我们不要过多依赖指南。
罗辉教授：同意郭勇教授的意见，针对本病例需要根据明确的诊断决定下一步治疗方案；如果没有明确的诊断，包括全身肿瘤状况和分子诊断等，治疗方案的讨论就没有依据。谢悦教授：先明确诊断更为重要。对本例患者而言，为非小细胞肺癌的可能性更大，如果病理确诊为小细胞肺癌，那就没必要继续讨论。
匡裕康教授：本例患者的CT显示，3A 区淋巴结明显肿大。针对此类患者要做手术，应该更加慎重。在术前要明确诊断，并进行新辅助化疗，若化疗有效，可以尝试手术；如果化疗无效，手术治疗的意义可能不是很大。我做手术是比较激进的，但对于3A 区淋巴结这么大的患者，决定做手术我可能会保守一点。
主持人：指南是一个纲领，具体理解因人而异。现在经过团队讨论，建议患者行PETCT+EBUS/TBNA/纵隔镜等进一步检查，治疗方案可选择：
1.新辅助化疗+手术。
2.同步放化疗。
3.手术+靶向辅助治疗（敏感基因突变）。
4.手术+辅助放化疗。
案例继续汇报：该患者在我院进一步完善了检查，2014年6月16日EBUS 检查，病理结果示（4R 组）纤维、淋巴组织内见转移性低分化腺癌。诊断为：右上肺腺癌，周围型，cT1bN2M0，Ⅲ A 期。但本例患者可能出于某些原因考虑，要求出院回当地医院治疗，没有施行我们所建议的新辅助治疗。
患者2014年6月26日在当地市人民医院接受“右上肺癌根治术（剖右胸右肺上叶切除术+淋巴结清扫）”。手术及恢复过程顺利。术中探查未见胸腔积液及胸膜转移结节，肿块位于右上肺前段，大小约2cm×2cm×2cm，未累及脏层胸膜，肺门纵隔淋巴结肿大。术中直接行右上肺叶切除，冷冻结果：（右上肺）腺癌（图1-1-2）。清扫纵隔及肺门淋巴结多枚，直径大小0.5～2cm，质硬，尤其3A 组淋巴结，约2cm×2cm。术后病理结果：右上肺结节型（瘤体2cm×1.8cm×1.5cm）浸润性腺癌（腺泡为主型，部分为实性及微乳头状生长），累犯肺内支气管，浸润或转移至（第10组）1/4只、（第12组）0/1只、（第2组）0/1只、（第4组）2/4只、（第7组）0/3只、（第11组）0/1只、（3A 组）1/6只淋巴结。支气管切缘阴性。免疫组化：CK5、CK6、P40和P63阴性，CK7、TTF-1和Napsin A 阳性。分子检测结果：EGFR 基因（ARMS）（肿瘤样本中检测到EGFR 基因Ex21 L861Q 突变，未发现其他已知突变）。
患者术后诊断：右上肺腺癌，周围型，pT1bN2M0，ⅢA期，EGFR 基因Ex21 L861Q 突变。患者为求进一步诊治再次就诊我院。
主持人：本例患者可能由于经济情况，没有在我院手术，也没有接受我们的建议行新辅助治疗。患者回当地医院接受了手术治疗，术后的病理结果和术前我们的诊断相同，第3、第4和第10组淋巴结阳性。首先请病理科医师为我们解读病理结果。
病理科医师：本例患者病理组织学形态及免疫组化表达均符合肺腺癌的诊断标准，故诊断结果为肺腺癌。组织学特点如下。
1.原发灶主要成分为腺泡状生长，伴有实性及微乳头的生长方式。
2.具有多站及多个淋巴结的转移，且转移灶的癌成分均为实性及微乳头状生长。
基于本例的病理学特征，有必要探讨具有少量低分化腺癌（实性及微乳头状生长）的存在，是否会影响患者的预后？根据Zhao Y 等学者的研究，发现肺腺癌中存在少量实性或微乳头状的癌成分，既可显著增加纵隔淋巴结的转移范围及数量，又可影响患者的生存预后，并且这种影响程度与实性或微乳头状成分的占比多少无关。综上所述，我们认为对本例患者后续的治疗应采取更加积极的态度。
主持人：我们从病理科医师处得知，该患者病灶中有实性和微乳头成分。这样的成分虽不多，但容易导致术后广泛转移。基于这样的情况，患者在手术之后还是需要接受辅助治疗的。该患者具有EGFR 基因Ex21 L861Q 突变。CTONG1104的研究结果给了我们一个选择，敏感突变患者在术后可以接受辅助靶向药物治疗。放疗也是一个可考虑的选择。让我们先听听肿瘤内科对术后辅助治疗的观点。
肿瘤内科医师：本例患者在当地医院做了肺癌根治手术，术后病理分期是Ⅲ AN2，分子分型是EGFR 基因 Ex21 L861Q 突变。对于Ⅲ AN2肺癌患者术后辅助治疗，不管是中国指南还是NCCN 指南都是推荐术后辅助化疗，对于有EGFR 敏感突变的患者中国临床肿瘤学会（CSCO）指南推荐选择EGFR-TKI 靶向辅助治疗。但要注意这例患者是一个比较特殊的L861Q 非经典突变，我们都知道，非经典突变EGFR-TKI 靶向治疗的疗效不如经典突变，因此这位患者的辅助靶向治疗证据不足。对于是否需要辅助性放疗，需要请教放疗科季永领主任。对于化疗药物的选择，2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）会上报道日本的一线研究显示，术后辅助培美曲塞联合顺铂对比经典 NP方案（长春瑞滨联合顺铂），两组无复发生存率（RFS）曲线是重叠的，但是培美曲塞联合组的安全性和完成率更高。对于这例肺腺癌患者，我首先推荐培美曲塞联合顺铂的术后辅助化疗方案。
主持人：不知各位专家对术后辅助放疗有什么意见？
放疗科医师：关于术后辅助
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