第一部分 案例素材
第一章 绪论
案例1 药品全生命周期安全性管理的重要性——沙利度胺事件的思考
【教学目标】
知识目标：
1.掌握与药品全生命周期安全性管理相关的法规。
2.掌握药品不良反应监测和报告的内容。
技能目标：
1.运用所学的法律、法规，从监管的角度、企业的角度分析药品全生命周期的安全性。
2.能为监管方和企业提供制订药品不良反应监测的思路和方案。
情感目标：
1.建立药品全生命周期安全性监管的意识，认识其意义及重要性。
2.领会药事管理活动相关的法律、法规是随着社会发展和科技水平提高不断完善的。
【案例正文】
2012年8月31日，在德国西部城市施托尔贝格，人们的眼睛紧紧盯着一座刚刚揭幕的铜像，眼睛里有抑制不住的悲伤。这是一座称为“生病的孩子”的铜像，铜像的左边是个孩子，四肢畸形，只能倚靠着一把椅子；而右边，则只有一把空空的椅子。铜像底座中间写着“纪念那些死去的和幸存的沙利度胺受害者”（图1-1-1）。
图1-1-1 生病的孩子
“生病的孩子”铜像是以沙利度胺的化学结构式（两种手性分子，化学结构上呈镜像对称而又不能完全重合的分子）设计的。沙利度胺造成了1万多名孩子的畸形及不计其数的流产、死胎。曾经的沙利度胺生产商——格兰泰的首席执行官在揭幕仪式上说：“对我们在近50年间没有找到与你们每一个人的联系方式，我们请求原谅！”现场，众多的沙利度胺受害者正在举行示威抗议。日本的沙利度胺受害人联合会失望地呐喊“为什么不及时停止销售药品？”在澳大利亚，没有人愿意接受格兰泰公司的道歉。确实，对于1.2万名受害者来说，这份道歉来得太晚。
沙利度胺——或许这个名字听起来还有些陌生，但它还有一个家喻户晓的名字——反应停，它引发了骇人听闻的沙利度胺事件（又称反应停事件、海豹胎事件）。
沙利度胺（酞咪哌啶酮， thalidomide）*早由德国格仑南苏制药厂开发，德国 Chemie Gruenethal公司购买了沙利度胺的专利。1957年沙利度胺首次作为处方药主要用于控制妇女妊娠期精神紧张，防止孕妇恶心，有安眠作用，又称反应停。然而，1959年在联邦德国出生了手脚异常的畸形婴儿——短肢畸胎（phocomelia），这引起了德国儿科医生伦兹（Lenz）博士和澳大利亚妇产科医生麦克布莱德（McBride）的关注。1961年，欧洲和北美洲加拿大已经发现了8000多名短肢的婴儿。 McBride和 Lenz首先把短肢婴儿与沙利度胺联系起来，他们认为沙利度胺是造成婴儿畸形的原因。1962年，联邦德国政府组成特别调查委员会就此事件进行调查，经临床和药物流行病学的系统研究与分析，证实胎儿发生短肢畸形是由于孕妇在妊娠期间服用了沙利度胺。制药企业只得立即停止销售并回收全部产品。直到各国禁售沙利度胺9个月之后，这种畸胎的流行才得以终止。后续研究表明，受沙利度胺药物影响的孕妇生出的婴儿没有手臂和腿，手直接连在躯干上，形似海豹，被称为“海豹肢”，这样的畸形婴儿病死率达50%以上。据估计，仅在联邦德国沙利度胺造成大约1万名先天畸形婴儿，其中5000名存活，而全世界总的存活畸形婴儿有1万余名。
然而，在美国却只有极少数类似的事件发生，为什么美国的孕妇会那么幸运呢？其实当时美国梅瑞公司已经准备代理沙利度胺的销售，宣传该药物对于早期妊娠反应的疗效。该公司向美国食品药品监督管理局（FDA）提出申请，要求在美国境内销售沙利度胺，然而公司并没有相关的研究资料。在没有任何实验的情况下，该公司就向1267名医生发放了250万片沙利度胺试用。根据当时美国的法律，只要患者同意，医生就可以以“试验”为目的给患者使用未经批准的新药。对于销售药品的公司而言，通过赠送药品试用是一个非常好的宣传推销途径。
危险已经渐渐逼近美国民众，就在此时，历史戏剧般地发生了转折，这得感谢一位名为弗朗西丝 凯尔西（Frances Kelsey）的女英雄（图1-1-2）！她是 FDA当时负责审批沙利度胺的医生，根据该药可致神经炎及服药后一些患者感到手指刺痛的医学报告，她怀疑该药可能会对孕妇产生不良反应，进一步影响到胎儿的发育，所以一直极力反对沙利度胺在美国上市。梅瑞公司动用了各种手段威胁凯尔西医生，但是凯尔西医生顶住了压力，坚持自己的看法。与此同时，因为沙利度胺而发生“海豹肢”的婴儿陆续出现。在德国《周日世界报》报道沙利度胺导致婴儿畸形之后，《华盛顿邮报》刊发了《 FDA女英雄阻止恶性药品进入市场》的报道。经 FDA统计发现，梅瑞公司通过免费发放药物的行为，在美国境内造成了40名“海豹肢”婴儿出生。如果沙利度胺在美国上市，至少会导致1万名畸形婴儿。FDA立刻宣布召回已经流入市场的全部沙利度胺。美国总统肯尼迪肯定了 FDA的做法，凯尔西医生也由此成为阻止沙利度胺进入美国的英雄。1962年，她获得杰出联邦公民总统奖。2005年，在 FDA工作了45年的凯尔西医生退休，2010年 FDA以她的名字设立了凯尔西奖，她成为美国妇女名人堂里的一员。
图1-1-2 弗朗西丝 凯尔西
经过此事件后，美国政府决定改革药品的上市制度，1962年10月美国国会两院一致通过了《科夫沃-哈里斯修正案》（Kefauver-Harris Amendment），旨在加强药品监管。制药公司须提供药品有效性证明，向 FDA报告药品副作用，并请求患者参与临床研究，防止此类问题重现。这就明确要求新药上市前必须制订合理的药品试验计划，并在试验过程中遵循严格的科学原则。
沙利度胺事件被称为“20世纪*严重的药害事件”，让世界各国都看到药品监管的重要性，药品的研发、生产、上市销售等环节都可能会对药品的安全性造成影响。因此，世界各国的监管部门纷纷向 FDA学习药品监管的思路和方法，以确保上市药品安全可靠。
【涉及法规及知识点】
1.《中华人民共和国药品管理法》（以下简称《药品管理法》）对上市前研究阶段的规定《药品管理法》（2019年版）第十九条：“开展药物临床试验，应当按照国务院药品监督管理部门的规定如实报送研制方法、质量指标、药理及毒理试验结果等有关数据、资料和样品，经国务院药品监督管理部门批准。”
2.上市后持有人要开展不良反应管理涉及的条款《药品管理法》（2019年版）第三十条：
“药品上市许可持有人是指取得药品注册证书的企业或者药品研制机构等。药品上市许可持有人应当依照本法规定，对药品的非临床研究、临床试验、生产经营、上市后研究、不良反应监测及报告与处理等承担责任。其他从事药品研制、生产、经营、储存、运输、使用等活动的单位和个人依法承担相应责任。”
第八十条：“药品上市许可持有人应当开展药品上市后不良反应监测，主动收集、跟踪分析疑似药品不良反应信息，对已识别风险的药品及时采取风险控制措施。”
3.国际人用药品注册技术协调会（ICH）1990年4月由欧共体、美国和日本三方政府药品注册部门和制药工业协会共同发起成立，旨在药品注册技术领域协调建立关于药品质量、安全性和有效性等的共同国际技术标准和规范，从而减少药品研发和上市成本，推动创新药品及早用于治疗患者。2017年5月，ICH 2017年第一次会议在加拿大蒙特利尔召开，通过了中国国家食品药品监督管理总局的申请，总局成为 ICH正式成员。近20年来，ICH在全球范围内协调药品注册技术规范，推动药品注册技术要求的合理化和一致化。经过20多年的发展，ICH发布的技术指南已经为全球主要国家药品监管机构接受和转化，成为药品注册领域的核心国际规则制订机制。
【分析】
1.早期制药企业和监管部门对药品安全性的监管是一种什么样的状态？
2.药品经过审批上市后还有必要对其安全性保持质疑和监测吗？
【启示】
1.药品上市前是否应该有安全性的研究？
2.药品上市后应该从哪些方面加强对药品的安全性监管？
3.如何树立药品全生命周期安全性管理的理念？
【思考题】
1.现在我国落实药品上市许可持有人制度，要求持有人对药品全生命周期的安全性进行监测和管理。结合上述案例，药品的持有人应该怎么做才能符合法规要求？
2.在药品的整个生命周期中，如何确保药品的安全性得到有效管理？
（岳睿）
本书《药品管理法》未注明年份的均为2019年版。
第二章 药品及药品管理制度
案例2 国家基本药物制度——以云南省基层医疗卫生机构为例
【教学目标】
知识目标：
1.掌握我国基本药物制度的概念、主要目标及主要内容。
2.熟悉国家基本药物制度的发展沿革及目录收载情况。
技能目标：
熟练掌握我国基本药物制度的主要内容，具备灵活运用基本医疗卫生政策指导实际工作开展的能力。
情感目标：
引导学生关注基层用药工作，理解实施和巩固完善国家基本药物制度的重要性。
【案例正文】
“看病贵、看病难”这些过去让百姓们唉声叹气的话题，如今随着新医改的推进，正在发生着巨大的改变。曾经，患者看完病拿着处方悄悄到医院外药房买药，因为医院的价格普遍偏高，后来细心的患者发现，医院的药品突然变便宜了，尤其在乡镇、社区还有村一级的医疗机构，同样品种往往比药店还便宜。这是什么原因呢？国家基本药物制度作为新医改的抓手，在解决广大人民群众“看病贵、看病难”的问题上做出了突出的贡献。
国家基本药物制度（National Essential Drugs System，NEDS）是世界卫生组织（WHO）1977年提出的较为成功的全球性卫生政策，其主要目标是提高药品可获得性、保证药品可负担性、促进药品合理使用，在世界范围已被广泛接受。我国于1979年参与 NEDS，但早期政策并未真正落地。直到2009年4月，根据十七大报告的精神，中共中央国务院《关于深化医药卫生体制改革的意见》明确提出建立以 NEDS为基础的药品供应保障体系，并把 NEDS作为深化医药卫生体制改革五项重点工作之一。同年8月，国务院颁布了《关于建立国家基本药物制度的实施意见》，正式启动实施基本药物制度并推行“零差率”销售政策，逐步保证基本药物足额供应和合理使用。《关于建立国家基本药物制度的实施意见》明确提出基本药物是适应基本医疗卫生需求，剂型适宜，价格合理，能够保障供应，公众可公平获得的药品。国家基本药物制度是对基本药物的遴选、生产、流通、使用、定价、报销、监测评价等环节实施有效管理的制度，与公共卫生、医疗服务、医疗保障体系相衔接，成为我国新医改的“四梁”之一。2018年9月，《国务院办公厅关于完善国家基本药物制度的意见》（国办发〔2018〕88号）发布之后国家持续推进国家基本药物制度，从目录遴选、保障供应、配备使用、保证质量和降低负担等环节提出了进一步完善要求。基本药物目录是 NEDS的核心，为覆盖更多临床主要疾病病种，更好地适应基本医疗卫生需求，我国不断对基本药物目录进行完善和更新，先后颁布了9版《国家基本药物目录》，如表1-2-1所示。目前*新版的2018版目录，不仅品种数量能够满足常见病、慢性病、应急抢救等临床需要，也补充了原先相对缺乏的儿童、妇女用药，为不同疾病患者提供了更多的用药选择，对保障患者用药权益起到了十分积极的意义。国家卫生健康委员会于2021年启动新版《国家基本药物目录》修订工作。
表1-2-1 历版《国家基本药物目录》品种数量表
自2009年深化医改以来，云南省为巩固完善国家基本药物制度，陆续出台了相关配套文件和政策。2010年5月，云南省卫生厅等8部门发布《关于印发云南省贯彻落实国家基本药物制度实施意见（试行）的通知》（云卫发〔2010〕484号
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