上篇 免疫学基础
第一章 免疫学发展史
免疫学是一门古老而又年轻的学科，是在人类与传染病长期斗争的过程中逐渐形成的一门独立的学科。早在公元前200多年的《黄帝内经》中已有免疫学思想的记载，16世纪，中国古代的医者就开始用人痘预防天花病，开创了免疫预防的先河。此后，随着科学的不断进步，以及医学家与生物学家的不断探索和实践，人们对免疫的认识不断加深，免疫在疾病的预防、诊断、治疗及致病机制方面都突显出其重要作用，逐渐形成从实践到理论的完整体系，并发展成为一门独立的学科。从1901年Behring发现抗毒素，开创了免疫血清疗法，到2018年美国的詹姆斯 艾利森（James P. Allison）与日本的本庶佑（Tasuku Honjo）发现负性免疫调节治疗癌症，在免疫学研究领域共有近70位科学家的39项成果获得了诺贝尔奖，为生命科学的发展做出了极为重大的贡献。现今，免疫学已成为生命科学的前沿学科和支柱学科，推动着生命科学和医药学向前发展，并促进了生物技术和生物产业的突飞猛进。
早期人们就知道，许多感染性疾病康复后通常不会再患同样的病，即具备对该病的一种抵抗力。传统意义上认为免疫是机体对病原微生物再感染的抵抗力，因而界定免疫对机体具有保护作用、都是有利的，然而随后的研究和现象都不断证实很多免疫现象可能与微生物无关，如自身免疫、抑制免疫等，同时也发现免疫的作用不仅是保护机体，也有损害机体或者引起机体功能障碍的表现。因此，现代免疫的含义是机体识别“自己”与“非己”抗原，对自身抗原形成免疫耐受，对“非己”抗原产生排斥、维持内环境稳定的一种生理功能。正常情况下，这种生理功能对机体有益，可产生抗感染、抗肿瘤等维持机体生理平衡和稳定的免疫保护作用。但免疫是一把“双刃剑”，在一定条件下，免疫应答过程也会对机体产生有害的反应和结果，导致超敏反应、自身免疫病、持续感染和肿瘤等。
免疫学的发展是人们在实践中不断探索、总结和创新的结果。通常认为免疫学的发展经历了三个时期，即经验免疫学时期、科学免疫学时期和现代免疫学时期。
第一节 经验免疫学时期
人们通常将19世纪中叶前对“免疫”的感性认识、免疫学的萌芽探索与经验积累阶段称为经验免疫学时期，因此也开创了一个医学新领域，即“免疫学”。
一、免疫的起源
“免疫”原由拉丁词“immunis”而来，原意为“免除赋税”（exception from charges），也包含“免于疾病、免除瘟疫”的意思。关于免疫的*早书面记载可以追溯到公元前430年的雅典瘟疫。修昔底德指出，从先前的疾病发作中恢复过来的人可以照料患者，而不会第二次患病。其他许多资料也提到了古代社会的这种现象，但直到19世纪，这一概念才发展为科学理论。中华民族是勤劳勇敢而又富有智慧的民族，据史书记载，大约在11世纪（宋真宗时代），中国古代先人发现这一现象后，就主动利用这种现象进行疾病的预防，这就是*初的人痘苗的产生，即人痘接种预防天花。
二、人痘、牛痘的发现及应用
天花（smallpox）是一种由天花病毒感染所致的烈性传染病，可通过呼吸道传播，也可直接接触而感染，感染者多*发高热、头痛及恶心、呕吐等症状，伴随全身或局部皮肤出现红色丘疹，1周左右继而变成疱疹，*后成脓疱，脓疱结痂脱落后留有瘢痕，病死率极高。据记载，天花*早出现在公元前2000多年的印度，随着人员交流，逐渐从印度传到中国和世界各国。公元17～18世纪，天花开始在全世界大流行，感染者病死率约为30%，仅欧洲，每年就有约40万人死于天花。当时的一些国家*脑如英国女王玛丽二世、法国国王约瑟夫一世、俄国沙皇彼得二世等都因感染天花病毒而死亡。东晋葛洪《肘后备急方》一书中记载：“建武中于南阳击虏所得，乃呼为虏疮。”天花病毒于建武时期（公元44年）随当时汉军在南疆凯旋班师回朝时所俘虏的南亚战俘传入了中国，开始流行，始称“虏疮”。唐宋以来，天花在中国广泛流行，发病人数逐渐增多，由于成人普遍都感染过天花，对天花有免疫力，天花病毒主要侵袭的对象是儿童，天花开始以“痘疮”为名，中医把“痘疮”归属到“小儿科病类”。面对天花的无情侵袭，中国古代的医学家为征服天花，进行了各种努力和探索。他们发现天花患者病愈后不再患天花，于是采用“人痘”接种预防天花，方法分为“衣痘”和“鼻痘”：衣痘是将沾有脓疱浆液的患者的衣服给健康儿童穿戴；鼻痘是将天花患者愈合的局部痘疮结痂后的痂皮研磨成粉末，通过银制小管吹入健康儿童鼻孔中。衣痘和鼻痘通过使未患天花的儿童人为地感染天花病毒，达到预防天花的目的。《痘疹定论》一书中记载，宋真宗时，宰相王旦生子俱死于痘，后生子素，召集诸医，探问方药，有四川人呈见，曰峨眉山有神医，善种痘，“百不失一”。人痘预防天花凝结了我国劳动人民的智慧，也是世界公认的*早有文字记载的疫苗接种史，是免疫预防的起源。这种预防措施不仅在我国广泛应用，还通过古代丝绸之路先传到阿拉伯，后又传到土耳其。1721年英国驻土耳其公使的夫人将这种方法带回英国，在天花流行时广泛使用，英国的皇室人员都接种了人痘。以后又从英国传到欧洲大陆，越过大西洋传到美洲。18世纪后半期，人痘接种法已在世界大部分地区普遍施行，在人类预防天花流行的斗争中发挥了重要作用，人痘接种使被接种者仅患轻型的天花，使天花的病死率由30%下降到2%以下。人痘接种法的发明，是我国对世界医学的一大贡献，但被接种者很可能仍会患病，且2%的病死率仍然是令人担忧的。
18世纪后期，英国乡村医生琴纳（Jenner）观察到奶牛会患“牛痘”病，其皮肤上的牛痘疹与天花患者的皮疹非常相似，挤牛奶的姑娘给患牛痘病的奶牛挤奶后也会在手臂部出现水疱，却从来不患天花。在中国传入的人痘预防天花的种痘术启示下，琴纳意识到牛痘可能会预防天花，接种牛痘的人不会患天花。为证实这一设想，他将患牛痘的挤奶工手臂水疱内的液体（痘液）取出来注射到一位8岁男孩的手臂，2个月后，又在男孩手臂注射天花患者皮肤的痘液，而男孩仅在注射部位皮肤出现疱疹，未出现天花的其他反应，从而用实验证明了牛痘能预防天花的设想，并于1798年发表了他的论文，把接种牛痘称为疫苗接种（vaccination）。琴纳从实践观察到实验证实的牛痘接种法是一项划时代的发明和创新，牛痘接种比人痘接种更安全、有效，更易被人们所接受，逐渐代替了人痘接种。由于牛痘的广泛接种，1979年10月26日，世界卫生组织举行庆祝仪式，宣布人类已基本消灭了天花。这是人类用自己的力量消灭的第一种疾病，在传染病的防治上具有里程碑式的意义。
第二节 科学免疫学时期
19世纪中叶至20世纪中叶为科学免疫学时期，在这一时期，各种病原体的确定及疫苗的研发和应用推动了抗感染免疫的发展。人们对免疫的认识从观察现象阶段进入科学实验阶段，并逐步形成了免疫学，但其仍归属于微生物学的一个分支学科。
一、科学免疫学的兴起
19世纪中叶，由于显微镜的发明，陆续成功分离出许多致病菌。法国科学家L. Pastuer证实实验培养的炭疽杆菌能感染动物并致病，且发明了培养细菌用的液体培养基。后来Robert Koch发明了固体培养基，成功培养、分析结核分枝杆菌，并提出病原菌致病的概念，随后人们逐渐认识到被病原微生物感染康复后能获得对该病原微生物的免疫力。L. Pastuer在此基础上成功制备了炭疽杆菌的人工减毒活菌苗、霍乱毒素减毒株和减毒狂犬疫苗等。利用这些疫苗进行预防接种，不仅预防了传染病在牲畜间的传播，促进了畜牧业发展，也预防了人类许多传染病，促进了人类健康和文明。随后的20多年时间里，越来越多的致病菌被确定，极大地促进了疫苗的研制和应用。直到今天，接种疫苗仍然是人类控制和消灭传染病的*主要手段。
二、细胞免疫和体液免疫学说的形成
（一）吞噬细胞的发现
19世纪后期，俄国学者Elie Metchnikoff发现用玫瑰刺扎入无脊椎动物（海星）体内后，其周围很快出现具有变形和很强吞噬能力的体积较大的巨大吞噬细胞（macrophagocyte）。后续研究证实，哺乳动物体内也存在类似具有吞噬功能的大吞噬细胞，即巨噬细胞（macrophage），并能吞噬病原微生物，于是提出了细胞免疫假说，即“吞噬细胞理论”，认为保护机体的免疫力主要是由细胞介导而不是由体液介导的，并指出炎症并不是一种单一的损伤作用，也可能是一种保护机制。这一理论虽然并不完全正确，却为固有免疫和细胞免疫的深入研究奠定了基础。
（二）抗体的发现
19世纪80年代后期，人们在研究病原微生物的过程中发现白喉杆菌通过其分泌的白喉外毒素致病，并发现感染者血清中存在一种杀菌素，即*早发现的抗体（antibody，Ab）。1890 年，德国的Emil von Behing和Kitasato用白喉外毒素免疫动物，免疫后动物血清中产生了一种能中和外毒素的物质，被称为抗毒素。白喉抗毒素的问世开创了人工被动免疫的先河。抗毒素的发现促进了血清学的发展，相继发现了溶菌素、凝集素和沉淀素等特异性物质，并能与相应细胞、病原体及其产物特异性地结合。随后将这类物质统称为抗体，而将能诱使抗体产生的物质统称为抗原（antigen，Ag），由此产生了抗原、抗体的概念，并陆续建立了检测抗体或抗原的多种血清学技术。
（三）补体的发现
1899年，比利时医生Jules Bordet发现在新鲜的免疫血清中除了含有溶菌素（抗体）外，还有一种对热不稳定（56℃、30min即可灭活）、在抗体存在时具有溶菌或溶细胞作用的非特异性的物质，这种物质能够促进和增强抗体的作用，称为补体（complement）。将补体应用于血清学诊断中，可建立能对抗原或抗体进行定性或（和）定量分析的补体结合试验。
（四）抗原结构与抗原的特异性
20世纪初，Karl Landsteiner为了研究抗原结构与所产生的抗体之间的关系，将芳香族有机化学分子偶联到蛋白载体后免疫动物，研究发现抗原特异性是由抗原分子表面特定的化学基团所决定的，这些特定的化学基团后来被命名为“抗原决定簇”或“抗原表位”。
（五）抗体的本质及基本结构
1937年Tiselius和Kabat创建了血清电泳技术，并利用这个技术将血清蛋白进行组分分析，证实血清蛋白分为清蛋白、α1球蛋白、α2球蛋白、β球蛋白和γ球蛋白等不同组分，而动物免疫血清中的γ球蛋白水平明显升高，且具有明显的抗体活性，由此提出抗体即γ球蛋白，并通过从血清中分离纯化γ球蛋白得以分离纯化抗体。1959年Porter和Edelman通过对抗体结构的研究，证实抗体结构是由两条完全相同的轻链和两条完全相同的重链通过链间二硫键连接构成的四条多肽链。抗体的氨基端组成抗原结合部位，抗体的羧基端不具备结合抗原的能力，但是有其他功能。随后研究进一步发现了抗体的可变区和恒定区，为研究抗体多样性的形成机制奠定了基础。
第三节 现代免疫学时期
从20世纪60年代起，人们对免疫系统及免疫应答的本质有了较全面且系统的认识，免疫学逐渐成为生物医学中的一门独立学科。1975年后，随着分子生物学的兴起，分子免疫学也应运而生，许多悬而未决的免疫学问题得以阐明，免疫学从理论到技术均取得了前所未有的成就，并极大地推动了医学及生命科学的发展。
一、抗体特异性和多样性的遗传学基础
日本学者Susumu Tonegawa在1978年用基因重排技术发现免疫球蛋白编码基因的重排，即编码免疫球蛋白可变区（V区）和恒定区（C区）的基因是由胚胎期彼此分隔的数目众多的基因片段组成的，如免疫球蛋白V区基因包含V基因、D基因及J基因片段。并且在B淋巴细胞（简称B细胞）分化发育过程中，这3个基因片段重排组成不同的功能基因，从而编码结合不同抗原的特异性抗体。免疫球蛋白的C区基因片段决定抗体的类、亚类和型。抗体有两种存在形式：一种是血清中的游离的免疫球蛋白；另一种是
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