第一章药代动力学的药物相互作用概述
临床药物治疗往往是两种或两种以上药物的合用，以期获得更好的疗效和更少的不良反应。然而，这种药物的联合使用必然会引起药物间的相互作用，将其定义为药物药物相互作用(drugdrug interaction，DDI)（以下简称药物相互作用）。不恰当的药物相互作用往往会降低药物疗效或增加药物的不良反应。广义的药物相互作用包括药代动力学的相互作用、药效学的相互作用和理化性质的相互作用。本书主要论述药代动力学的相互作用。
第一节药代动力学在药物研发和临床药物治疗学中的作用与地位
药物进入机体后，会出现两种不同的效应。一是药物对机体产生的生物效应，包括药物对机体产生的治疗作用和不良反应，即药效学(pharmacodynamics)和毒理学(toxicology)。二是机体对药物的作用，即药代动力学(pharmacokinetics)。人服用药物后，药物必须从给药部位吸收(absorption）进入体循环，随血液循环分布(distribution)到各个组织/器官中，在肝脏等组织中药物代谢酶的作用下发生代谢(metabolism)，药物及其代谢产物随胆汁、尿液和粪等排泄(excretion)出体外，即药物吸收、分布、代谢和排泄等体内过程，简称ADME。药代动力学是研究药物体内吸收、分布、代谢和排泄等体内过程变化规律的一门学科。在实验基础上，用给药后获得的血浆中药物浓度时间数据，建立合适的药代动力学数学模型，求算相应的药代动力学参数，反过来定量描述血药浓度随时间和药物剂量的变化规律。药代动力学的基础理论和研究成果在基础药理学、毒理学、临床药学、临床药物治疗学、新药物制剂研发、药物合成与新药发现等领域得到广泛的应用，成为衔接这些研究领域的桥梁。
药代动力学在创新药物研发中的重要性愈发突出。有资料统计显示，在20世纪所有未能成功上市药物中，因药代动力学性质问题而造成新药研发失败的比例*高，约占40%。因此，在新药研发早期，结合对先导化合物成药性评价，开展药代动力学研究，可以排除成药性不佳的候选药物。目前，药代动力学、药理学和毒理学并列成为新药研发评价中三大核心的内容。各国新药注册机构均颁布药代动力学及其相关研究的指南，要求任何一个新化学实体或新制剂在进行临床研究和上市前均需要进行药代动力学研究，以获得药代动力学资料和信息。
一、 在临床药物治疗学中的应用
药物的治疗作用和毒性往往与血浆中或靶组织中浓度密切相关，而如何调整血药浓度，以期控制药物的疗效或降低药物毒性成为临床药物治疗学关注问题之一。临床医生和临床药师可以根据药代动力学参数，制订合理的给药方案，获得期望的药物浓度，以达到安全、有效的目的。一些因素如种族、年龄、性别、遗传和疾病等均会影响药代动力学行为，其中药物代谢酶遗传基因变异被认为是造成药物疗效和安全性变异的主要因素，约占80%[1]。细胞色素P450(cytochrome P450s，CYP450s)是药物主要的代谢酶。有文献证实，CYP3As、CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6等基因的基因遗传多态性(genetic polymorphism)可能是引起免疫抑制剂(他克莫司和环孢素等)[2，3]、抗凝药物(氯吡格雷和华法林)[4]和抗抑郁药物(如依他普仑、去甲替林和文拉法辛)[5]等药物疗效和毒性异常的主要原因。
药物代谢酶活性和疾病发生往往与时辰(昼夜)变化有关。环孢素A和他克莫司通常每天2次，即早剂量和晚剂量。有研究显示，晚剂量的谷浓度、峰浓度(peak concentration，Cmax)和血药浓度时间曲线下面积(area under the curve，AUC)显著低于早剂量。夜间CD4＋细胞水平和白介素2（interleukin2，IL2）水平增加，容易导致器官排斥，因此，为了获得更好疗效，建议增加晚剂量[6]。氟尿嘧啶在体内代谢主要是由二氢嘧啶脱氢酶介导的，其活性也存在昼夜差异。例如，临床研究显示在低剂量滴注过程中，氟尿嘧啶的血药浓度呈时辰节律性变化，11：00浓度*高，而23：00 浓度*低。于04：00给药的疗效和安全性优于常规时间给药的疗效和安全性。夜间给药患者的耐受性也优于常规给药方案的患者[7]。可见，利用药代动力学和疾病发生的时辰节律设计给药方案，可以在增加药物疗效同时，减少药物不良反应。
二、 在基础药理学中的应用
药代动力学是基础药理学的重要组成部分，其理论和研究成果充实了基础药理学，深化了人们对药物作用的认识，从而导致药理学新理论和新概念的发现。药代动力学和药效动力学结合研究，动态分析了浓度、效应和时间三者的关系。基于药代动力学模型和疾病的病理生理过程结合，形成新的研究方向，即基于疾病的药动学药效学结合模型。该模型可以定量地表述药物与效应的真实连接，包括实际的生理、病理过程和药理学过程。将药代动力学研究与毒理学研究结合形成交叉研究领域，如毒代动力学等。药代动力学研究也是药物作用新靶点发现的重要途径。例如，小檗碱直接通过抑制肠道α糖苷酶活性[8]和促进肠胰高血糖素样肽（glucagonlike peptide1，GLP1)释放而发挥降血糖作用[9]，从而诠释了尽管小檗碱吸收差、生物利用度低，但其仍然有效的科学问题。又如，人参皂苷Rg1口服生物利用度低，难以透过血脑屏障(blood brain barrier，BBB)进入脑内。研究显示，人参皂苷Rg1可通过抑制外周犬尿氨酸通路，减少炎症物质对中枢刺激，从而发挥神经中枢保护作用[10]。
三、 在药剂学中的应用
药代动力学研究成果也是生物药剂学的研究基础。好的药物必须有好的剂型，才能发挥好的疗效。在充分了解药代动力学基础上，通过药物剂型设计，根据临床用药目的，将药物制成控释制剂、缓释制剂或靶向制剂，从而达到安全有效的目的。
四、 在药物合成与新药发现中的应用[11]
药物的体内过程取决于药物的化学结构。通过对药物体内过程与化学结构关系的研究，建立药代动力学、药效学与药物化学结构的相关关系，有助于设计体内过程合适的、疗效长的新药。药物在体内代谢产物和代谢机制研究，可以发现生物活性更高、更安全的创新药物。例如，特非那定尽管有很好的抗过敏作用，但会导致致死性尖端扭转型室性心动过速，尤其是与红霉素、氟康唑等CYP3A4抑制剂合用时，心脏毒性更容易发生，已有死亡的报道，因此特非那定已被淘汰。而其活性代谢产物非索非那定在体内不经CYP3A4酶代谢，心脏毒性作用明显降低，仍然表现类似抗组胺活性，已替代特非那定上市。氯雷他定代谢产物地氯雷他定的抗组胺活性强于母药氯雷他定。类似地，去甲西泮、替马西泮和奥沙西泮也是地西泮活性代谢产物。一些药物在体内代谢过程中可形成活性中间产物或毒性代谢产物，因此对药物的代谢途径和代谢致毒机制的研究及经化学结构的改造，可绕开形成毒性中间产物或代谢产物的代谢途径，以降低药物的毒性。
第二节参与药物体内过程的主要代谢酶和转运体
药物在体内的吸收、分布和排泄往往是由药物转运体介导的，而药物在体内代谢则是由药物代谢酶介导的。这些转运体和代谢酶活性往往与药物疗效、毒性及其药物相互作用有直接联系。
一、 药物转运体
药物转运体(transporter)可分为溶质型转运体（solute carrier，SLC）(即SLC转运体）和ABC（ATPbinding cassette）转运体[12]。
1. SLC转运体
与药物转运有关的SLC转运体主要包括有机阴离子转运肽(organic anion transporting polypeptides，OATPs)，有机阴离子转运体(organic anion transporters，OATs)，有机阳离子转运体(organic cation transporters，OCTs)，有机阳离子/肉毒碱转运体(organic cation and carnitine transporters，OCTNs)，肽转运体(peptide transporters，PEPTs)和多药/毒物外排泵(multidrug and toxin extrusions，MATEs)。多数SLC转运体属于摄取转运体，介导底物从细胞外摄入细胞内。SLC介导药物跨膜转运的驱动力是膜两侧药物浓度差，或伴随物质的浓度差，而伴随转运物质的浓度差的维持需要消耗ATP来完成，因此，SLC转运体介导的转运被认为是易化转运或次级主动转运过程。尽管MATEs也属于SLC转运体家族，但其主要功能是将底物从细胞内外排至细胞外。SLC转运体广泛分布在肝、肾、肠和脑等组织中，介导底物药物在这些组织中的摄取和处置（图11）。
图1-1在人肠、肝、肾和血脑屏障上药物转运体的可能定位
A. 肠上皮细胞；B. 肝细胞；C. 肾小管上皮细胞；D. 脑微血管内皮细胞
OATPs，有机阴离子转运肽；OATs，有机阴离子转运体；OCTs，有机阳离子转运体；OCTNs，有机阳离子/肉毒碱转运体；PEPTs，肽转运体；URAT，尿酸转运体；Pgp，P糖蛋白；MRPs，多药耐药相关蛋白；BCRP，乳腺癌耐药蛋白；MATEs，多药/毒物外排泵，NTCP，牛磺酸钠协同转运体多肽；BSEP，胆汁盐外排蛋白
2. ABC转运体
ABC转运体属于外排转运体，通过消耗ATP实施底物的外排转运。参与药物转运的ABC转运体主要包括P糖蛋白(Pglycoprotein，Pgp)、多药耐药相关蛋白(multidrug resistanceassociated proteins，MRPs)和乳腺癌耐药蛋白(breast cancer resistance protein，BCRP)。
每种ABC转运体有其特异性组织分布，包括小肠、肝、肾和脑等组织，参与肠、胆汁和肾中药物排泄或成为组织屏障功能重要组成部分。
二、 体内药物代谢酶
体内药物代谢分为Ⅰ相代谢和Ⅱ相代谢。Ⅰ相代谢主要是氧化、还原或水解等反应，即在分子中引入(或暴露)诸如—OH、—COOH、—NH2或—SH等极性基团。Ⅱ相代谢主要是结合反应，即药物分子中极性基团（包括Ⅰ相代谢形成的）与葡萄糖醛酸、甘氨酸、硫酸结合或发生甲基化和乙酰化等反应，其Ⅱ相代谢产物随尿液和粪便排出体外。
1. Ⅰ相代谢酶[11]
Ⅰ相代谢酶主要介导药物的Ⅰ相代谢（氧化、还原和水解等反应）。其主要包括CYP450s、水解酶、黄素单加氧酶(flavincontaining monooxygenases，FMOs)、环氧化物水合酶(epoxide hydrolase)、醇脱氢酶和醛脱氢酶等。CYP450s是主要的Ⅰ相代谢酶，包括CYP3A4、CYP3A5、CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP2E1等。CYP3A4是主要的CYP3A亚家族的酶，介导约50%药物代谢。在肠和肾等肝外组织也有CYP450s的表达。例如，在肠上皮细胞微绒毛中有CYP3A4表达，CYP3A4是肠上皮细胞中主要的CYP450s，且沿肠壁自上而下表达逐渐降低。在肾集合管上皮细胞中也有CYP3A4表达。CYP3A5在肝中表达量低，只有CYP3A4的10%～30%，但CYP3A5有更广泛的组织分布，是肾脏中主要的CYP3A形式。
2. Ⅱ相代谢酶[11]
Ⅱ相代谢酶主要介导药物的结合反应。药物分子与一些内源性的物质如葡萄糖醛酸、甘氨酸、硫酸等形成结合物。催化Ⅱ相代谢反应的酶有很多，主要包括尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UDP glucuronosyltransferases，UGTs)、谷胱甘肽S转移酶、磺基转移酶（sulfotransferases，SULTs）和乙酰基转移酶等。UGTs是主
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