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精彩书摘

第一章中药制造工程概论 　　伴随着新一轮产业革命的转变，德国国家工程院提出“工业4.0计划”，欧洲联盟(以下简称“欧盟”)提出“未来工厂计划”，美国政府提出“制造业行动计划”等概念，我国正采取积极的政策态势推动先进制造业发展，并于2015年5月8日国务院印发了中国制造相关发展战略。在科技创新体系生态化和产业革命背景下，医药制造业是中国制造的重点领域。从中国制造相关战略内容要求出发，制药行业“智能制造”是制造业产业革命的国家战略领域之一。 　　1.1　朝向过程系统工程的中药制造高质量发展战略 　　1.1.1　概述 　　中药制造工业是我国医药行业中拥有自主知识产权的民族产业。围绕国家打造“健康中国”战略目标，加快发展中药制造这一民族产业，实现中药制造工业数字化、网络化和智能化是中医药人的愿望。自动化和信息化融合是实现中药制造行业装备智能化与制造过程智能化的重要组成部分。其一，中药制造工业智能测量是制造自动化和信息化融合前提。中药制造工业智能测量必须具备制造装备过程在线分析能力、自动化感知能力、自学习与自决策能力及自适应与自执行能力，即“四种能力”。其二，中药制造工业智能化控制是实现制造自动化和信息化融合的基础。中药制造工业必须建立基于物联网技术、大数据技术、云计算技术等信息物理系统的智能化控制体系，才能实现中药制造过程控制的数字化、智能化。 　　目前，中药制造工业多为分批/间歇生产制造，制造过程鲜有进行质量评价，制造过程数据是一座座“孤岛”，整个制造过程尚未形成完整和规范的质量控制体系，无法有效用于制造过程控制与管理决策[1]。结合国际先进制造工程技术进展，随着质量源于设计(quality by design，QbD)[2]、连续制造等先进制药理念的提出与实施，中药制造工业发展迎来了前所未有的发展机遇。 　　中药制造工业应采用先进制药技术，从顶层设计的层次谋划中药制造工业发展战略，实现中药制造工业的创新驱动。随着学科的发展和技术的进步，无论是“中药工业4.0”的战略性构想，还是中药制造工业从数字制造迈向连续、智慧制造的时代要求，确切地说是从以工艺单元质量为核心转向以产品品质工程为目标的设计转变时代要求，正向制造过程的自动化、信息化和智能化的综合集成发展，这其实就是过程系统工程学科的研究范畴[3]。 　　1.1.2　基于系统科学和方法论认识我国中药制造工业 　　人的思维方式经历了从古代经验思维、牛顿为代表的还原论思维，到注重整体的系统科学思维发展。系统科学思想已成为现代科学思维方式的主流，恩格斯指出，15世纪以来的自然科学，由于还原分析方法占了主导地位，所以形成了最近几个世纪特有的局限性，即形而上学的思想方式。而随着自然科学进入大综合的阶段，自然科学不可避免地从还原论思维方式复归到辩证的思维。 　　中药制造工业同样是在单元测量概念的基础上建立起来的，很少考虑如何把过程单元联系起来形成一个完整的过程系统。但在工业设计开发中药制造工艺系统时，不仅要选择所需单元质量，更重要的是从整体设计该过程并使之达到较高品质。把系统科学思维引入中药制造工业当中，从制药过程的整体性出发，先综合，后分析，最后再形成一个新级别的综合。其中，需要从中药制造过程系统的内部要素之间的关系和作用，把握它们之间的系统结构；从中药制造过程系统的整体性结构和功能，把握它们的整体效应；从制造过程系统组成要素与整体的关系和作用，揭示制造过程系统中质量传递的现象、本质及其规律。因此，把制造工业看作系统，运用系统工程技术分析和综合是中药制造工业发展的必然趋势。 　　钱学森指出，系统工程是“组织管理系统的规划、研究、制造、试验和使用的科学方法，是一种对所有系统都具有普遍意义的科学方法”[4]。随着系统工程、信息技术等的发展，过程系统工程被老一辈科学家提出，20世纪90年代初在中国系统工程学会理事长钱学森建议下，成立了以成思危为主任的中国系统工程学会过程系统工程专业委员会，该委员会横跨11个部委，其核心功能是过程系统的组织、计划、协调、设计、控制和管理，其目的是总体达成技术及经济上的最优化，以符合可持续发展的要求。 　　目前，与其他行业相比，中药制造工业技术还有许多特殊问题有待解决和落实。虽然目前已经可以看到不少从概念上描绘的框图与战略构想，但在没有真正落实之前，一切也都仅是概念而已。这一切都有待踏踏实实的探索与不断完善，切勿过早地打上中药工业完成“智能制造”的标签。当然，根据目前中药制造工业自动化与信息化的水平与现状，中药制造工业正朝向过程信息化、数字化、智能化综合集成发展，形成物质流、能量流和信息流的联结网络，即中药制造工程系统。可将系统工程的思想、方法用于解决中药制造过程系统的设计、工程开发、监测与控制等问题，以便形成中药制造过程系统工程。 　　1.1.3　中药制造过程质量控制助力产业转型 　　2010年10月9日，工业和信息化部、卫生部和国家食品药品监督管理局三部门联合印发了《关于加快医药行业结构调整的指导意见》，其主要任务之一就是调整中药产业技术结构，根据中药特点，以药物效用最大化、安全风险最小化为目标，加快现代技术在中药制造中的应用，推广先进的提取、分离、纯化、浓缩、干燥、制剂和过程质量控制技术。2019 年我们承接了中国科学技术协会“智能制造助力中药产业发展”政策建议类项目，提出了中药制造过程质量控制领域核心问题，智能制造助力中药产业发展需要聚焦当前中药传统制造的痛点与难点，明确需求，提出目标，并给出政策层面可行的解决措施，如设立专项、构建平台等。 　　中药制造过程质量控制是由中药学、化学、数学、管理学、信息学和自动化控制等多学科交叉渗透而形成的一个崭新的研究领域。我们提出中药制造过程质量控制技术是实现信息化与智能感知的有效手段。在我国加速医药工业化进程的关键时期，中药制造过程质量控制技术是实现制造智能化测量的基础，是保证中药产品质量稳定可控的有效手段，是学科重点研究领域之一。在这样的大环境和中药制造自动化程度不断提高的大背景下，实施中药制造过程质量控制是中药学研究的重要内容。基于“顶层设计”这一系统工程学的理念，中药制造过程质量控制从中药制造全局出发，对制造的各个过程单元、要素进行统筹考虑和系统设计，最终实现中药质量安全、有效、稳定和可控。 　　近年来，化学测量学科飞速发展，从静态分析到动态分析、从有损分析到无损分析、从离线分析到在线分析，其关注点是实时质量监测。中药制造过程质量控制立足于对中药制造过程系统的关键工艺参数、关键质量属性等进行实时质量监测，并对制造过程进行反馈和优化控制，提供生产的科学数据支撑。近红外光谱技术是目前中药制造过程质量控制领域发展最快、应用最广、最受瞩目的技术之一。目前几乎所有类型的近红外光谱测量技术都有用于过程分析的报道，特别是在中药制造工业的应用研究日趋广泛。 　　各个国家药品管理部门也相继出台了一系列与近红外应用相关的指导文件，如《欧洲药典》(European Pharmacopoeia，EP)，《美国药典》(United States Pharmacopoeia，USP)，《中国药典》*2020 版，药物分析科学组(Pharmaceutical Analytical Sciences Group，PASG)，欧洲药品评价局(European Agency for the Evaluation of Medicinal Products，EMEA)等。因此，中药制造工程近红外装备、建模与应用是实现中药制造过程质量控制的基础，更是解决中药制造过程质量控制中关键技术问题的重要手段。 　　随着中药学学科内涵和外延的丰富，以及对过程分析认识的深入，中药制造工程测量科学已成为中药学的交叉学科，其主要研究内容包括以下五个方面。 　　(1) 中药制造工程测量抽样(sampling)方法研究:包括离线(off line)抽样理论与方法、现场(at line)抽样理论与方法、在线(on line)抽样理论与方法、原位(in line)抽样理论与方法，其共同目标是解决抽样的代表性问题。 　　(2) 中药制造工程测量理论和方法开发验证研究(analytical theory，method development and validation):包括多变量特点的过程测量理论研究、两类误差测量理论研究、总体误差测量理论及相关测量方法开发验证研究等，其最终目的是形成适宜于中药复杂性体系的完备理论框架和生产过程质量控制方法学。 　　(3) 中药制造工程质量设计和优化控制研究(process design，process optimum):包括过程建模与仿真研究，过程监控与诊断研究，过程优化控制研究，风险控制策略研究等，以期提高中药产品质量、降耗节能，最终提升中药产品市场竞争能力。 　　(4) 中药制造工程化学计量学研究:包括中药制造复杂体系的特征信息提取研究、过程控制模型研究、模式识别研究等，使研究人员从海量制造数据中获取有用的信息。 　　(5) 中药制造工程测量技术和装备自动化研究:包括过程测量装备研制、实时监控关键技术研究(如取样界面)、中药生产装备研究等，通过集成中药原料、成品和所有生产环节的工业大数据，实现对整个过程监控和理解的目的。 　　上述研究内容，既自成一体，又相互影响，每一部分内容对中药制造工程测量科学* 即《中华人民共和国药典》(以下简称《中国药典》)体系的成功建立都将产生重要影响。 　　1.2　以近红外为示范的中药制造工程测量学 　　1.2.1　概述 　　当前，中药制造工程测量科学还处于刚刚起步阶段，鲜有提供必要的关键质量参数和工艺条件参数的数据输出，更无法提供对整个制造质量属性进行优化控制的数据输入。实现中药制造工业过程智能化，首先必须提升中药制造工业过程的自动化、模型化与网络化的水平。制造工业智能化控制是实现智能制造自动化和信息化的基础。伴随中国制造战略的提出与实施，积极开发并应用先进的过程控制技术，如自动化控制技术、模块先进控制技术、模糊控制技术等，对于保证产品质量的稳定可控，增强中药产品核心竞争力具有重要意义。 　　中药制造过程系统工程由若干过程单元组成，各单元按照既定的工艺路线组合连接而成。当前，中药制造过程系统最大的挑战在于如何实现中药生产系统层次之间的集成和“无缝链接”，即过程系统工程集合。在时间和空间尺度上，中药制造过程系统工程已逐渐朝向宏观和微观两极延伸，也朝向供应链管理方向发展，过程集成扩展到中药原料有效利用、减少排废和过程监测与控制等。随着新一轮科技革命和中国制造业布局进程的加速，急需过程系统工程理论、方法论和技术的创新发展，以便能对中药制造工业发展起到理论指导作用。 　　1.2.2　中药制造过程系统工程与测量科学 中药制造过程是指从原料药到生产过程共性关键环节，包括提取、浓缩、醇沉、收醇、配液、干燥、制粒、混合、压片、包衣到成品等一系列的工艺单元。以清开灵注射液工艺单元为例说明制剂共性环节，如图1-1 所示。在中药工业生产中，制造过程可以由一系列工艺单元以串行、并行或混合的方式构成。无论是整条制造生产线还是单一的制剂工艺单元都可以最终抽提一些关键的变量要素。 　　图1-1　清开灵注射液工艺单元流程总貌 　　当前，中药生产企业的生产方式多为分批生产，各工艺单元物料的投放及环节间物料运转多为人工操作，生产过程未进行或仅对少数关键环节的中间体采用离线方式进行过程质量检测，无法及时获取中间体及工艺过程的质量信息，整个生产过程尚未形成完整和规范的过程质量控制体系[5，6]。 　　2007年，人用药品注册技术规范国际协调会议(International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，ICH)Q8中提出了“质量源于设计(即QbD)”的理念，将药品质量控制模式前移到生产过程，从设计的层次建立药品从原料、中间过程、成品的质量风险管理和预警方案，达到生产过程的目标一致、管理协调、结构统一及生产规范化。QbD 研究方法提出了关键质量属性(critical quality attribute，CQA)和关键工艺参数(critical process parameter，CPP)。经过团队多年研究总结凝练，中药关键质量属性和中药关键工艺参数的定义如下。 　　中药关键质量属性:中药产品质量具有合适的限度或范围的物理、化学、生物性质特征。 　　中药关键工艺参数:中药生产工艺中影响中药关键质量属性，需进行重点监测或控制的变量。 　　中药关键质量属性和中药关键工艺参数的共同特性是“关键性”。中药关键质量属性用以描述药材、赋形剂、中间体和产品的关键性质，如中药原料或中间体的纯度、浓度、相对密度、制剂的剂量等，这些性质与中药制剂的安全性和有效性密切相关。中药关键工艺参数是所有中药工艺参数中对产品质量产生影响的关键参数，不同中药工艺环节有不同的中药关键工艺参数，如中药工艺中乙醇沉淀过程的关键工艺参数为加醇速度和转速等[7]。 　　目前，随着中药生产自动化程度的提高，我国大型中药制造企业已经实现过程的连续化、管道化、关键工艺参数的原位在线化。然而，中药关键质量属性的在线分析与控制尚处于探索阶段。作者认为，中药制造工程测量科学应首先重点通过化学分析、物理分析、微生物分析、数学分析及风险分析等多源信息融合方式对中药关键质量属性进行评价，明晰共性工艺单元的过程质量信息，揭示生产全过程的关键质量指标传递规律，逐步实现基于质量风险最小的中药全程质量控制。 　　近年来，测量化学学科飞速发展，其中过程分析化学(process analytical chemistry，PAC)的快速发展极大地推动了过程测量技术的研究和应用。这一学术思想的提出使得学术界同行、跨国制药公司、仪器仪表跨国企业等更加关注过程分析领域。近三年，Web of Science 数据库收录的以“process analytical technology (PAT)”为关键词的论文也高达1100篇。在管理层面，2004年美国食品药品管理局(Food and Drug Administration，FDA)以指导文件的形式向所有制药企业发出了通知，支持将过程分析技术(process analytical technology，PAT)作为现行生产质量管理规范(cGMP)更广泛的开创性组成部分。 　　FDA把过程分析技术定义成一个体系，包括设计、测量和控制加工制造过程，并通过对原料、中间产品的关键品质和性能特征的过程监测，从而确保最终产品的质量。2008年，FDA 新的工艺验证指南草案中再次提到，通过PAT 提供更高程度的工艺控制和工艺优化，并强调制造过程分析是建立在对生产过程深刻理解的基础上进行的工艺控制优化与设计。FDA 认为，在生产过程中使用PAT，可提高对生产过程和产品的理解及控制，从而使产品质量得到保障。采用这种方式，产品的质量能够在整个生产过程中得到控制，而不是到最后检验时才得以了解。由此，产生了QbD的新理念，即产品质量是生产过程设计出来的，而不是检验出来的。 　　我国药品监管部门同样认识到生产过程质量控制的重要性。2008年1月9日，国家食品药品监督管理局出台的《中药注册管理补充规定》中，首次对中药研制提出明确工艺技术参数的要求，并且纳入保证中药质量的控制环节中。这一举措结合药材、成品的质量指标检测，从根本上解决了中药质量的不稳定和不均一问题。在中药领域，根据中药特点，以药物效用最大化、安全风险最小化为目标，加快现代技术在中药生产中的应用，推广先进的提取、分离、纯化、浓缩、干燥、制剂和过程质量控制技术。2019年10月，在全国中医药大会召开之际，习近平总书记、李克强总理分别对中医药工作作出了重要指示和批示，强调要遵循中医药发展规律，传承精华，守正创新。10月26日，中共中央、国务院印发《关于促进中医药传承创新发展的意见》(以下简称《意见》)。《意见》指出，传承创新发展中医药是新时代中国特色社会主义事业的重要内容，是中华民族伟大复兴的大事。至书稿出版，国家药品监督管理局药品审评中心落实习总书记指示，已发布《中药复方制剂生产工艺研究技术指导原则(试行)》，《中药均一化研究技术指导原则(试行)》等相关政策文件。 　　在这样的大环境和中药生产自动化程度不断提高的大背景下，制造过程的连续化、管道化及测量技术的在线化将是中药制造的发展方向。当前，中药生产企业的生产方式多为分批生产，各工艺环节物料的投放及环节间物料运转多为人工操作，工艺参数依靠人工经验进行控制，整个生产过程未形成完整和规范的过程质量控制体系。中药生产中的质量控制主要采用放行检验，或对少数关键环节的中间体采用离线方式进行质量指标检测，无法及时获取中间体及工艺过程的质量信息，造成生产管理的滞后，严重制约了整个中药制造产业的发展。中药制造产业作为大中药产业重要组成部分，其发展的缓慢性影响了整个大中药产业的发展。 　　基于“顶层设计”这一系统工程学的理念，中药制造工程测量学从中药生产全局出发，对生产的各个过程单元、要素进行统筹考虑和系统设计，最终实现中药质量安全、有效、稳定和可控。中药制造工程测量是由中药学、化学、数学、管理学、信息学和自动化控制等多学科交叉渗透而形成的一个崭新的研究领域，已不再是简单的化学成分分析，而是包含了化学分析、物理分析、微生物分析、数学分析及风险分析等多元分析手段的新兴分析领域。中药制造工程测量学立足于中药制造过程复杂性特点，对生产过程的工艺参数、质量指标等关键单元进行实时测量，并对生产过程进行反馈和优化控制，实现中药生产过程实时、在线、可靠的质量控制目标，为中药制造乃至整个中药产业的发展提供支撑。 　　中药制造工程测量技术指从传统测量技术到能提供实时或接近实时测量的过程分析技术。色谱、光谱、波谱学和成像技术等是过程分析科学的学科基础。在所有的过程分析技术

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目录 前言 第一章中药制造工程概论 1 1.1 朝向过程系统工程的中药制造高质量发展战略 1 1.2 以近红外为示范的中药制造工程测量学 4 1.3 结语 8 参考文献 8 第二章中药制造工程近红外测量仪器 10 2.1 近红外光谱仪器原理与构造 10 2.2 光程对中药近红外光谱测量的影响 25 2.3 粒径对中药近红外光谱测量的影响 27 2.4 温度和溶剂对中药近红外光谱测量的影响 37 2.5 中药制造工程近红外光谱测量仪器检测性能 40 参考文献 45 第三章中药制造工程近红外测量装备集成 46 3.1 中药制造工程近红外取样和样本预处理系统 46 3.2 中药制造工程在线近红外测量装备 57 参考文献 78 第四章中药制造工程近红外建模 80 4.1 概述 80 4.2 样本集划分方法 81 4.3 光谱预处理方法 83 4.4 变量筛选方法 94 4.5 模型校正方法 116 4.6 定性模型的建立与评价 140 4.7 定量模型的建立与评价 158 参考文献 169 第五章中药制造近红外光谱解析 172 5.1 近红外光谱解析方法 173 5.2 中药活性成分群近红外光谱解析 224 5.3 近红外光谱解析实例 266 参考文献 275 第六章中药制造近红外方法可靠性 276 6.1 方法中模型检测限 277 6.2 方法中模型不确定度 297 6.3 近红外的方法验证 330 6.4 方法中模型传递 347 6.5 方法中模型更新 355 参考文献 367 第七章中药制造单元近红外测量控制 370 7.1 中药制造原料单元分析 370 7.2 中药制造提取过程单元分析 410 7.3 中药制造水解过程单元分析 423 7.4 中药制造浓缩过程单元分析 424 7.5 中药制造醇沉过程单元分析 428 7.6 中药制造干燥过程单元分析 440 7.7 中药制造混合过程单元分析 447 7.8 中药制造制粒过程单元分析 475 7.9 中药制造包衣过程单元分析 489 7.10 中药制造纯化过程单元分析 497 参考文献 504 后记 506 彩图

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