第一章 绪论
　　学习要求：掌握定量药理学、药物临床评价及定量临床药理学的概念，熟悉定量药理学研究内容与研究意义，了解国内外定量药理学研究的发展历程。第一节 概 述定量药理学（quantitative pharmacology，pharmacometric）或数学药理学（mathematical pharmacology）是利用建模与模拟（modeling and simulation，M & S）技术对药动学（pharmacokinetics，PK）、药效学（pharmacodynamics，PD）、机体功能、疾病机制和试验进程等信息进行定量化研究的一门学科。
　　定量药理学通过各种定量手段和方法，将药物处置与发挥作用的各个环节及影响这些过程的重要因素高度概念化和抽象化，通过严格逻辑推理建立数学模型并进行模拟。定量药理学相关研究可以合理、系统地整合药物及产品特有信息和生物系统特有信息，发现并建立新规律，并运用这些规律来制订药物开发策略，以提高临床研究决策效率和优化治疗方案。药物研发是一项艰巨而复杂的系统工程，具有高风险、高回报、高成本、长周期的特点，其中药物临床评价是新药评价的关键环节、国内外药物研发的重要步骤，也是药品监督管理部门批准新药的最终依据。如何将临床前研究转化到临床试验的方案设计和数据解读中，则成为药物临床评价的关键问题。定量药理学在新药研发中的早期介入和全程参与能够形成模型引导的药物研发（model-informed drug development，MIDD）模式，以提高研发和科学审评效率，降低研发成本，缩短新药上市时间。
　　药物评价是研究药物与人体之间的相互作用及其规律的工作，其目的在于阐明药物的疗效、药物在人体内的转运和转化规律、药物的不良反应及其监测方法。药物临床评价是对已经上市的药物在治疗效果、不良反应、用药方案、储存稳定性及药品经济学等方面进行实事求是的评价工作，其得出的结论可以指导临床安全、有效和经济用药，所以药物临床评价对合理用药具有重要意义。定量药理学在药物临床评价中扮演着十分重要的角色，如采用群体药动学/药效学（population pharmacokinetics/pharmacodynamics，PopPK/PD）方法进行上市后药物评价，筛查包括遗传因素在内的各种生理、病理影响因素，制订个体化的给药方案。
　　定量临床药理学（quantitative clinical pharmacology，QCP）用于描述人体中药物处置、药物作用和相关的变异，将定量药理学应用于临床试验，为药物从临床前研究到临床试验开展提供关键信息与临床试验方案设计，解析“剂量-浓度-效应”之间的关系，采用建模与模拟降低新药研发中的不确定性、节约成本和时间、提高成功率。定量临床药理学将试验证据模型化，为创新药物从临床前到临床研究的桥接和临床研究的设计与推进提供关键信息。通过来自临床前和临床的数据，可以搭建剂量/暴露-反应关系（dose/exposure-response）模型、药动学/药效学（pharmacokinetics/pharmacodynamics，PK/PD）模型、生理药动学（physiologically basedpharmacokinetics，PBPK）模型、群体药动学（population pharmacokinetics，PopPK）模型等，为药物开发各环节和监管决策提供引导。
　　第二节 历史沿革
　　一、国外定量药理学的发展简况
　　1972年，加州大学旧金山医学中心的Sheiner 教授提出可应用非线性混合效应模型为个体患者制订最佳的药物剂量方案，该理论为后来的“个体化治疗”奠定了坚实的基础。1977年，Sheiner 教授首次将传统PK 模型与群体统计学模型结合，形成一门新的学科—PopPK，即研究药物体内过程的群体规律、PK 参数的统计分布及其影响因素。随着研究不断深入，Sheiner教授发现PK 与PD 并非相互独立，二者之间联系紧密，并在1979年提出一种PK-PD 响应模型，在经典PK 中加入效应室，称为PK/PD 模型。20 世纪70年代末，Sheiner 教授与Stuart Beal 教授合作运用计算机技术成功开发出可应用于PopPK 研究的NONMEM。
　　美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA），将定量药理学相关理论、方法应用到对医药行业的监管中已有数十年的历史。20 世纪70年代，FDA 认识到含有相同活性成分的不同口服药物产品可能具有不同的吸收速率和生物利用度，因此要求仿制药上市前需要和原研药进行比较，特别是窄治疗指数药物，这是FDA 重要的定量临床药理学突破。1984年《食品和药品法》的重要修正案—《药品价格竞争法》赋予FDA 基于生物等效性批准仿制药的法定权力。1985年，FDA 鼓励早期“PK 筛查”，以识别在可能存在不良反应的Ⅲ期临床试验中的PK 异常值。FDA 从20 世纪90年代开始应用先进的定量临床药理学方法指导临床试验设计。为了推动新药研发，FDA 于1999年发布了PopPK 研究指南，将其列为新药研发的重要手段。FDA 于2004年发布了名为Innovation/Stagnation: Challenge and Opportunity on the CriticalPath to New Medical Products 的白皮书，分析了新医疗产品研发及审批过程中需要改进的问题并提出相应的解决方案，呼吁重视科学工具的应用，并着重强调了基于模型的新药研发（modelbased drug development，MBDD）的重要性，并于同年专门成立了“定量药理学审评组”（divisionof pharmacometric）。新药研发实践已证实定量药理学可提高研发过程中科学决策水平和研发效率，FDA 也相继出台了多个定量临床药理学相关指南。
　　定量药理学不仅是FDA 推动的关键路径倡议的基石，还在美国国立卫生研究院（NationalInstitutes of Health，NIH）的路线图倡议中发挥着重要作用。2011年，NIH 发布了名为《定量与系统药理学白皮书》，分析了定量药理学与系统药理学发展情况，提倡积极开展定量药理学相关领域的研究，并期待定量药理学能够利用生理学数据桥接不同动物、特殊人群的PK 参数。2001年，欧盟启动了建模与模拟的方法学研究，以提高新药研发的效率并相继出台了系列指导原则。由于欧美在定量药理学方面的成功实践和国际交流日益增加，各国药品监管部门日益重视定量药理学在药品审评中的应用，日本医药及医疗器械综合管理机构（PMDA）也已起草相应定量药理学研究技术指南，用于指导和规范药物研发过程中的定量研究。
　　二、国内定量药理学的发展简况
　　早在1978年，孙瑞元和金正均等教授就开始筹建“数学药理学”这一新学科。同年，在皖南医学院成立了全国第一个数学药理学研究室，开设定量药理学课程，招收定量药理学方向硕士研究生，目前国内多所高校已设有定量药理学相关的课程。1979年，在孙瑞元和金正均教授的组织下，中国药理学会数学药理专业委员会（2013年更名为中国药理学会定量药理学专业委员会）正式成立，是国际上最早成立的本专业的学术组织，这也标志着中国将数学应用于药物研发和临床用药的开端。1982年全国第一届数学药理会议召开，全国数学药理学术委员会成立。1986年，中国科学院上海药物研究所的曾衍霖教授提出NONMEM 程序法将PK 经典模型与群体统计模型结合，可使个体给药方案达到一定准确度，引起了业内人士的高度重视，这也是国内首次正式引入PopPK 的概念。1987年，孙瑞元教授编著出版了国内第一本学科专著《定量药理学》，同年，中国药理学会数学药理学专业委员会受卫生部药品审评办公室的委托组织了五个单位的专家（张文贵、杨友春、汤仲明、刘昌孝、孙瑞元、余志凌）集体编制了3P87 实用药动学程序（practical pharmacokinetic program），该软件可处理各种用药途径的线性和非线性PK 模型，给出有关的PK 参数及各种图表的详细结果，适用于新药开发研制、PK 分析及临床PK 计算，1997年新编版本定名为3P97。1990年，新药数据统计处理软件NDST（new drug statisticaltreatment）发行；2002年，大型药理学计算软件DAS（drug and statistics）发行，功能全面扩展，并涵盖NDST 和3P87/3P97 的全部内容。2007年10 月，“定量药理学与新药评价国际学术会议”在南京召开，这是在亚洲首次举办的定量药理在新药研发中应用的国际会议，美国临床药理学杂志详细报道了此次会议并称之为定量药理学国际化合作进程中里程碑式的事件。
　　经过几代人的努力，国内定量药理学取得长足的进步，在新药研发、治疗药物监测、临床个体化用药等方面都做出了巨大的贡献。近年来，国内定量药理学专家参考国内药政部门对数据管理、电子报告递交及专业疾病领域定量药理学相关指南，并综合考虑了我国定量药理学研究现状、研究人员的意见及国际最新的观点，发布了《新药研发中定量药理学研究的价值及其一般考虑》《新药研发中群体药动学/药效学研究的一般考虑》《基于模型的荟萃分析一般考虑》等专家共识。国家药品监督管理局出台了一系列与定量药理学相关或使用定量药理学方法的相关指南，如《群体药代动力学研究技术指导原则》《模型引导的药物研发技术指导原则》等，进一步鼓励和引导定量药理学研究的规范开展。
　　定量药理学近几十年来发展迅速，早已形成了一门独立的学科。近年国外科学界提出了“模型引导的药物研发”等新理念，更是将定量药理学的重要性提升到了新的高度，促使定量药理学迈入一个新的时代。
　　第三节 定量药理学常用建模与模拟技术
　　近年来，国内外定量药理学取得了飞速的发展。其中建模与模拟技术更是在制药行业得到了广泛的应用，包括从微观的构效关系评估到宏观的新药开发成本-效益预测，从候选化合物筛选到上市后商业策略推荐，包含了各种监管指南和行业管理规范所建议的建模与模拟应用。定量药理学对新药研发的价值可以通过节省直接经费成本、直接时间成本和机会成本三方面实现。通过建模与模拟研究豁免部分临床研究，或者通过精准地定量设计简化试验，减少试验损耗，不仅可减少新药研发直接经费成本，还可节省大量研究时间和患者资源。模型引导的药物研发用的模型及分析方法种类多样，基于分析技术和应用场景的不同，常用的模型及分析方法种类包括但不限于：PopPK/PD 模型、PK/PD 模型、PBPK 模型、暴露-反应关系模型、疾病进程模型（disease progress model）、基于模型的荟萃分析（model-based meta-analysis，MBMA）、定量系统药理学（quantitative and systems pharmacology，QSP）等。
　　一、PK/PD 模型
　　PK/PD 模型是结合PK 和PD 的一种研究技术，其通过探讨浓度-时间-效应三者之间的关系，借助于数学表达式将药物浓度-时间曲线（concentration-time curve，C-T，简称药-时曲线）和体内剂量/暴露-反应关系整合，计算PK 和PD 参数，能够更准确和全面地预测与描述一定的剂量及给药方案下，药物效应随时间变化的规律（图1-1）。并且，当所模拟情况符合模型应用范围时，PK/PD 模型可以用于模拟临床试验设计中药效强度随时间变化情况，优化给药方案。通过引入个体间和个体内的变异等协变量，PK/PD 模型可以描述单个个体和整个群体的药效强度随时间变化的情况。