第一章 医学遗传学概论
　　第一节 医学遗传学及其研究范围
　　医学遗传学（medical genetics）是医学与遗传学相结合的一门边缘学科，它主要研究人类疾病的发生、发展和转归与遗传因素的关系，同时探讨疾病诊断、预防和治疗的遗传学方法及手段，以改善人类的健康水平。
　　医学遗传学以人类遗传学为基础，在遗传学理论指导下，借助现代生物学的研究方法而迅速发展，至今它的研究范围不断扩大，已成为由众多分支学科组成的、广泛涉及基础与临床学科的综合性学科。医学遗传学的主要分支学科包括：
　　1.细胞遗传学（cytogenetics） 从染色体的结构和行为方面研究疾病的遗传机制及其规律。具体内容包括人类染色体畸变类型、发生频率、发生机制及与疾病的关系。随着新技术不断应用于微细胞遗传学（micro cytogenetics）、分子细胞遗传学（molecular cytogenetics）等细胞遗传学新研究领域，对染色体的分析深入到细微变化甚至基因水平，对染色体的分子结构及其缺陷有了更深刻的认识。
　　2.分子遗传学（molecular genetics） 用现代分子生物学技术，从基因的结构、突变、表达、调控等方面研究疾病分子水平的改变，同时探讨疾病的基因诊断、基因治疗的方法和手段。
　　3.生化遗传学（biochemical genetics） 应用生物化学的方法，研究遗传物质的理化性质、蛋白质和酶的生物合成、机体的代谢及调控机制等的变化。这使人们认识到分子病（molecular disease）和遗传性代谢病（genetic metabolic disease）的发生机制及其对人类的危害。
　　4.群体遗传学（population genetics） 研究人群中的遗传结构及其变化规律。遗传流行病学（genetic epidemiology）是这一学科的重要领域，它探讨群体中某些遗传病的发生率、遗传方式、致病基因频率及其影响因素，以控制遗传病在人群中的流行。
　　5.免疫遗传学（immunogenetics） 研究包括抗原、抗体和补体等免疫活性物质的遗传控制，以及免疫反应的遗传基础，为控制免疫过程、阐明免疫缺陷的发生机制提供手段。同时这一领域的研究成果对输血、组织器官移植等临床实践具有重要指导意义。
　　6.药物遗传学（pharmacogenetics） 是生化遗传学的一个分支。它研究药物代谢的遗传差异和药物反应个体差异的遗传基础，为指导医生用药的个体化原则提供理论根据。
　　7.肿瘤遗传学（cancer genetics） 研究肿瘤发生、发展的遗传因素。它探讨恶性肿瘤发生、发展中染色体的变化、癌基因与抑癌基因的作用，突变的修复缺陷等，不仅有助于阐明肿瘤的发病机制，而且为肿瘤的早期诊断、预防和治疗提供新的方法。
　　8.体细胞遗传学（somatic cell genetics） 是以体外培养的二倍体细胞为材料，研究DNA复制、基因突变、基因调控机制等遗传学基本问题。细胞培养、细胞杂交和基因转移等已成为体细胞遗传学的主要研究技术，它为基因定位、细胞分化、个体发育、肿瘤的发生以及基因治疗都提供了重要的研究手段。
　　9.行为遗传学（genetics of behavior） 研究人类行为的遗传控制，包括人类正常及异常的社会行为、个性、智力、精神性疾病发生的遗传基础。其研究成果可望为预测异常行为的发生、预防智力低下儿童的出生带来行之有效的措施。
　　10.发育遗传学（developmental genetics） 研究发育过程中，双亲基因组的作用、同源框的作用、基因的表达时序等。此外，阐明各种先天畸形的发生机制、预防出生缺陷也是发育遗传学的重要任务。
　　11.临床遗传学（clinical genetics） 是遗传学理论和技术在临床的具体运用，主要研究临床各种遗传病的发病机制、临床表现、诊断、预防和治疗等。
　　12.表观遗传学（epigenetics） 研究不涉及DNA序列改变的基因表达和调控的可遗传修饰，如DNA甲基化，组蛋白的修饰，染色质高级结构的重建等。表观遗传学是继人类基因测序以后人类遗传的重要研究方向之一，它的研究和应用不仅对阐明基因表达调控有重要作用，而且在肿瘤、免疫等许多疾病的发生和防治以及干细胞定向分化研究、基因芯片中亦具有十分重要的意义。
　　第二节 医学遗传学的发展简史和发展趋向
　　关于遗传的概念至少可追溯到古希腊Hippocrates所在的时代之前，当时人们已经认识到某些疾病可能在家庭中传递。大约1500年前，犹太教法典《塔木德经》就有对“易出血者”的某些男性亲属免除割礼的规定，说明人们当时已对血友病的遗传规律有了一定认识。18世纪中叶，法国人Moreande Maupertuis对多指和白化病进行了家系调查，指出这两种性状有不同的遗传方式。
　　1865年Mendel发表了他的豌豆杂交试验的论文，阐述了遗传的基本规律。直到1900年他的工作才被重新重视，这标志着现代遗传学的诞生。这个由豌豆试验得出来的遗传法则，适合于有性生殖的动植物，它为医学遗传学的发展铺平了道路。
　　先天性代谢缺陷是最早获得实验研究的遗传病。1899年Garrod发表了有关黑尿病的论文，此后又对黑尿病、白化病、胱氨酸尿症和戊糖尿症进行了较深入的研究，并于1908年出版了《先天性代谢缺陷》一书，初步阐明了这些疾病的遗传方式和发病机制。Garrod的研究成果促进了人类生化遗传学的产生和发展，所以他成为生化遗传学研究的创始人。
　　1908年Hardy和Weinberg在研究了人类群体中基因频率的变化规律后，共同提出了遗传平衡定律，这是人类群体遗传学诞生的标志。
　　1909年，Nilsson-Ehle H.对数量性状的遗传作了重要论述，认为数量性状的遗传基础是多个微效基因的加性作用，提出了多因子遗传。
　　1910年Morgan和他的学生开始研究果蝇性状的遗传方式，认为染色体是遗传的传递单位，位于一条染色体上的连锁基因伴随染色体一起传递给子代，但在生殖细胞形成中，同源染色体之间可发生部分交换，基因发生重组。因此，他提出了连锁与交换定律（law of linkage and crossing-over），染色体遗传学由此产生。
　　1924年Bernstein阐明了ABO血型的遗传规律，提出该血型系统受一组复等位基因控制，从而奠定了免疫遗传学研究的基础。
　　1949年，Pauling在研究了镰状细胞贫血患者的血红蛋白后提出了分子病的概念，他发现镰状细胞贫血患者的血红蛋白分子HbS的电泳性质不同于正常人的血红蛋白HbA，并且认为该病的发生是血红蛋白分子结构异常的结果。到1956年，Ingram阐明了镰状细胞贫血患者的异常血红蛋白HbS与正常的血红蛋白HbA相比仅有一个氨基酸的差异，即HbS是由HbA分子中β谷氨酸被缬氨酸取代的结果。这样便为分子病的概念提供了实验证据。
　　20世纪40年代，Griffith和Avery用肺炎双球菌转化实验证明了DNA是遗传物质，1953年Watson和Crick研究了DNA的分子结构，提出了DNA的双螺旋结构模型，使人们认识了遗传物质的化学本质，标志着分子遗传学的开始。
　　1952年徐道觉和Hughes建立了低渗处理法制片技术，为精确地观察和计数染色体奠定了基础。1956年，TjioJoeHin和Levan首次正确地鉴定人类体细胞的染色体数目是46条，纠正了48条的错误结论。标志着人类细胞遗传学的建立。1959年相继发现先天愚型为21三体（Lejeune等）Klinefelter综合征为47，XXY（Jacob和Strong）；Turner综合征为45，X等染色体改变，从此出现了染色体病（chromosome disease）的概念。
　　1960年美国费城地区一个研究小组在慢性粒细胞性白血病患者的细胞中发现了特定的染色体结构畸变，这种恶性肿瘤细胞的标记染色体（marker chromosome）的发现，推动了染色体异常与肿瘤关系的研究。同年在美国丹佛召开了第一届国际染色体研究会议，制定了染色体的丹佛体制，这对染色体的研究发展起到了重要作用。
　　1970年，人类进入了染色体研究的新领域——显带技术。该技术不仅使人们能够更精确地鉴定每条染色体，而且可准确地识别染色体出现的细微结构畸变，对于人类的基因定位也具有重大的意义。1986年荧光原位杂交（FISH）技术的出现，使细胞遗传学获得了新的应用方向，通过细胞遗传学与分子遗传学的结合，可以用显微切割（microdissection）的方法，切下染色体特定区带进行微克隆，进而认识该区带所含DNA序列的结构和功能。
　　20世纪70年代以来，由于分子生物学的迅速兴起，医学遗传学的发展进入了一个新的阶段，对遗传病进行分子水平的研究分析成为医学遗传学新的发展方向。新兴的分子生物学技术，如DNA序列分析、限制性内切酶、核酸分子杂交、DNA聚合酶链反应（PCR）等技术的应用，使人类基因组DNA分析的效率大为提高，这为寻找致病的DNA变异，广泛开展疾病的基因诊断奠定了基础。重组DNA技术的应用则为实施人类遗传病的基因治疗（gene therapy）提供了强有力的工具。20世纪90年代初，基因治疗进入了临床试验阶段，在因腺苷脱氨酶（adenosine deaminase，ADA）缺乏引起的严重联合免疫缺乏症（severe combined immunodeficiency，SCID）和因凝血因子Ⅸ缺乏引起的血友病B的研究中，基因治疗的临床试验都已得到初步的治疗效果。
　　1990年，人类基因组计划（human genome project，HGP）作为一项国际协作的大课题，计划要在15年（1990～2005年）的时间内完成DNA测序，同时制定人类基因组的连锁图（遗传图）和物理图。2000年6月，人类基因组序列工作草图诞生；2001年2月根据人类基因组94%序列草图做出的初步分析发表；2004年10月人类基因组的完成序列公布；2006年5月报告了人类第一号染色体的基因测序图，这个染色体是人类“生命之书”中最长也是最后被破解的一章。人类基因组计划给21世纪的生物医学科学带来一场遗传学革命，使医学遗传学走向21世纪的大发展（二维码1-1：医学遗传学的发展趋向）。
　　虽然人类基因组计划完成了人类基因序列的解析，但大部分的基因仍然不了解其功能，后基因组时代阅读这个由30亿对核苷酸代码组成的序列所代表的意义还需要付出更艰巨的努力，基因的结构分析自然转向功能基因组学（functional genomics）。功能基因组的研究，主要包括蛋白质组、转录组、代谢组、癌基因组、疾病基因组、药物基因组、环境基因组和行为基因组等。如蛋白质组计划，用计算机模拟蛋白质的折叠，把三维结构搞清楚。转录组是要确认转录子，了解所有的真基因。癌基因组的两个目标，一是将所有与癌症有关的染色体不规则断裂都搜集起来，用计算机分析找出其规律；二是通过流行病学研究将与癌症相关的所有基因型找出来。根据人类基因组DNA完成序列的分析，人类基因组只有2万～2.5万个编码蛋白质的基因，仅占人类基因组全序列的1.1%～1.4%。人类基因组DNA序列绝大多数均为非编码序列。这些非编码序列究竟有何生物学意义，也是21世纪人类与医学遗传学必须面对的问题。
　　目前，医学的发展正走向基因组医学时代，基因组医学推动着临床疾病研究不断发展。就研究水平和技术手段而言，疾病相关基因的定位与克隆是当前疾病基因研究的首要任务，因为只有真正从基因组中分离出疾病的相关基因，才能从根本上研究遗传病的病理基础，并找出相应的预防和治疗对策。