第1章引论
1.1霍乱概述
霍乱是由霍乱弧菌引起的急性肠道传染病，其基本病变是由霍乱弧菌产生的肠毒素引起小肠的急性分泌性腹泻，造成人体在短期内大量脱水、失盐、肌肉痉挛及周围循环衰竭和急性肾衰竭，具有发病急、传播快、波及面广的特点.
1.1.1霍乱病原学
霍乱的病原体是霍乱弧菌，是一种革兰氏染色阴性弧菌.1883年第五次霍乱大流行期间，德国细菌学家RobertKoch从霍乱病死者肠道组织中首次发现并分离培养出霍乱弧菌，随后明确为霍乱的病原体.
霍乱弧菌的形态与染色[3].霍乱弧菌呈弧形或逗点状，革兰氏染色阴性，菌体一端有单鞭毛.运动极为活泼，悬滴镜检呈穿梭状运动，粪便涂片呈鱼群状排列，如图1.1所示.
霍乱弧菌可产生三种毒素，其中I型毒素为内毒素，系多糖体，耐热，存在于菌体内部，是制作菌苗、引起疫苗免疫的主要成分.II型毒素为外毒素，即霍乱肠毒素（CT），是霍乱弧菌繁殖时产生的代谢产物，是一种强活性蛋白质毒素，有抗原性，可产生中和抗体，是形成霍乱腹泻症状的关键物质.III型毒素基本不致病.此外，霍乱弧菌还能分泌神经氨酸酶、血凝素等，均有致病作用.
霍乱弧菌的分类.霍乱弧菌有两类抗原，耐热的菌体（O）抗原和不耐热的鞭毛（H）抗原，前者是霍乱弧菌分群、分型的基础.世界卫生组织腹泻控制中心根据弧菌的生化性状、O抗原的特异性和致病性等特点，将其分为三群：O1群霍乱弧菌、非O1群霍乱弧菌和不典型O1群霍乱弧菌.其中，O1群霍乱弧菌包括两个生物型：古典生物型（classical biotype）和埃尔托生物型（EL tor biotype），均是霍乱的主要致病株，引发了1817年以来霍乱的七次全球大流行.根据三种不同O抗原成分又可将其分为三种血清型：小川型（Ogawa），含A、B抗原；稻叶型（Inaba），含A、C抗原；彦岛型（Hikojima），含A、B、C抗原.非O1群霍乱弧菌包括02-O138型和型.02-O138型为非流彳丁株，广泛分布于自然界水体中，一般不致病或仅引起散发性腹泻病例和肠道外感染O139型同样能产生霍乱肠毒素，起病急，发展迅速，发病以成人为主，临床症状严重者居多，病死率高.1992年10月印度和孟加拉国暴发的霍乱流行就是由0139型这种新血清群引发的W.O139型霍乱弧菌与O1群和非O1群其他弧菌感染无交叉免疫力，且由于抗原的变异，人群普遍易感，因而有可能成为引起世界性霍乱流行的新菌株.不典型O1群霍乱弧菌在体内外均不产生肠毒素，因此无致病性.
霍乱弧菌的存活环境.霍乱弧菌对干燥、加热、酸性环境和消毒剂敏感，在正常胃酸中仅能存活4分钟，但在自然环境中存活时间较长.在江、河、井或海水中埃尔托生物型霍乱弧菌较古典型有更强的抵抗力，可存活1-3周，有时在局部自然水域中也能越冬.当黏附于水体中的藻类或甲壳类等生物时，可分泌甲壳酶，分解甲壳作为营养而长期存活.在鲜鱼、鲜肉和贝壳类食品上的存活时间可达1-2周，在蔬菜、水果上也可存活1周左右.O139型霍乱弧菌对外界的适应能力则更强，在水中的存活时间也比O1群更长.
1.1.2流行病学
传播途径.霍乱是胃肠道传染病，患者和带菌者是其主要传染源.霍乱的感染常由环境中污染的水或食物通过消化道传播，也可通过与患者或带菌者的生活接触扩散传播.霍乱的传播流程如图1.2所示.
（1）经环境-人途径间接传播.
霍乱的传播与安全饮用水和环境卫生设施密切相关.在环境卫生条件差的地方，如江河、池塘、湖水、井水和港湾海水等极易受到患者或带菌者排泄物的污染.由于霍乱弧菌在水中的存活时间较长，且在虾、蟹、鱼等海产品以及蔬菜、乳制品等食物上也可保存数小时到数天，当摄入由霍乱弧菌污染的水源或未煮熟的食物如海产品时，可能会引起霍乱的传播和流行.经环境中污水或食物引起的传播是霍乱最主要的传播途径吒经水传播引发的流行，患者多沿着被污染的水源分布，即缺乏安全饮用水的地区，如恒河三角洲等地.经食物传播引发的流行，常与生活卫生习惯及食用方式不当有关，如生食、盐腌生食、熟食冷吃等不良习惯都可能引起感染.
此外，在霍乱流行期间苍蝇等媒介也可带菌.为确定家蝇在霍乱暴发地区是否携带霍乱弧菌，文献丨7]从印度德里曾暴发霍乱的地区采集家蝇进行检测，结果显示其中60%对霍乱弧菌呈阳性，且一半显示为埃尔托生物型霍乱弧菌.因此，霍乱也可通过环境中的苍蝇等媒介传播，尤其是夏秋季苍蝇活动频繁，易将病菌带到食物上，起一定的传播作用[8].
（2）经人-人途径直接传播.
霍乱也可通过与患者或带菌者的生活接触扩散传播，比如与已感染的人握手、拥抱或进食都可能会感染.接触传播大多会发生在人员比较密集、卫生条件差的地区，且可在小范围内引起继发感染，如出现一户多例现象K在对孟加拉国霍乱患者的家庭接触风险研究中表明，有超过70%的直肠拭子阳性接触者在21天观察期内出现了腹泻症状在对294名霍乱病例的家庭接触者完成了连续9天的直肠拭子釆样后，结果表明约有24%的接触者在观察期内至少有一次直肠拭子对0；!型霍乱弧菌呈阳性，且在所有的接触者中，检测到的霍乱弧菌血清型与该家庭中的病例患者血清型相同.
流行特征.（1）地区性.霍乱的地区分布一般多以沿江沿海地区为主，特别是江河入海口附近的江河两岸及水网地带，但也可传入内陆、高原和山地，甚至沙漠地区.通常，沿江沿海地区的发病率要高于平原和山区.这是因为，一方面，沿江及盐碱地区的水源含盐量高，水质偏碱，且温度和湿度也利于霍乱弧菌的生存与繁殖.另一方面，渔船民活动频繁，传染源扩散机会多，且这些地区的居民大多饮用河水、沟水和塘水，有生食或半生食水产品的习惯，从而促使了霍乱的发生和流行.近年来，随着交通的发达和经济贸易的交流，人口的大量流动也会引发霍乱在内陆地区的暴发和流行.
（2）季节性.霍乱在各地的流行季节与当地的自然地理条件密切相关，如纬度、气温、雨量等.在热带地区全年均可发病，在我国以夏秋季为流行季节，高峰期在7-10月.
1.1.3发病机制
机体是否发病取决于自身免疫力、弧菌的入侵数量和致病力.正常人体分泌的胃酸可杀灭相当数量的霍乱弧菌，不引起发病.但若胃酸分泌过少或食用霍乱弧菌的量超过一定标准，则会引起发病叫霍乱弧菌经口进入人体胃部，当通过胃酸屏障进入肠腔后，通过鞭毛运动以及弧菌产生的蛋白酶作用，穿过肠黏膜上的黏液层，在富含营养的碱性环境中，依靠其毒素调控菌毛A（TCPA）和霍乱弧菌血凝素的作用黏附于肠黏膜的上表皮细胞并在这里迅速大量繁殖，同时产生外毒素性质的霍乱肠毒素，引起肠液的大量分泌，结果出现剧烈的腹泻和反射性呕吐，导致脱水和电解质紊乱.
1.1.4临床表现
霍乱的病发高峰期在夏季，潜伏期一般持续1-3天，多为突然发病，主要临床表现为急剧腹泻和呕吐.由古典生物型和O139型霍乱弧菌所引起的疾病症状较重，埃尔托生物型所致者常为轻型，隐性感染者较多.典型病程分为三期，即泻吐期、脱水期、恢复期或反应期.
泻吐期.可持续数小时至1-2天.多数病例临床表现为先泻后吐，且无腹痛发热、里急后重等症状.
脱水期.可持续数小时至2-3天.包括轻度、中度和重度脱水三个阶段.由于频繁泻吐使患者出现脱水及电解质丢失，可引起腓肠肌及腹直肌痛性痉挛，严重者会出现代谢性酸中毒和循环衰竭.
反应期.可持续1-3天.腹泻停止，脱水纠正后多数患者症状逐渐好转或消失，体温、脉搏及血压逐渐恢复正常，尿量增加，体力逐步恢复.有约1/3病例由于血液循环的改善，残存在肠腔的内毒素被吸收进入血流，可引起轻重不一的发热，持续1-3天后自行消退.
霍乱自泻吐期到反应期结束的整个病程平均3-7天，其中轻型病例居多，但若不及时治疗，严重脱水患者可出现循环衰竭并引起急性肾功能衰竭、急性肺水肿、低钾综合征及酸中毒等并发症甚至导致死亡.
1.1霍乱概述
1.1.5流行概况
霍乱被列为最古老的已知疾病之一，属国际检疫传染病，在我国属于甲类传染病.自1817年起，曾引发过七次世界大流行，其中前六次都是由O1群霍乱弧菌的古典生物型引起的.1961年开始的第七次世界霍乱大流行由O1群霍乱弧菌的埃尔托生物型所引起，源于印度尼西亚的苏拉烕西岛，之后波及五大洲的100多个国家和地区，报告病例数达350万以上，迄今尚未完全控制1992年10月，印度的马德拉斯暴发了由非O1群霍乱弧菌O139型引起的霍乱疫情，至此O139型霍乱弧菌流行的范围逐渐扩散并在亚、美、欧少数国家和地区出现了输入性病例.O139型霍乱弧菌在某些地区如孟加拉湾沿岸地区一度成为优势菌群，但近十余年的流行菌株仍以O1群霍乱弧菌的埃尔托生物型占绝对优势.
1820年霍乱传入我国，其后历次大流行都受到了波及.自1961年第七次世界霍乱大流行开始后不久，埃尔托生物型霍乱弧菌在广东省西部沿海地区出现并迅猛流行.20世纪60年代、80年代和90年代，我国已先后出现3次霍乱流行高峰.1993年，新疆柯坪县首次出现0139型霍乱弧菌引发的霍乱暴发，随后地区分布涉及12个省，全国累计发病11918例.1994年疫情更趋严重，共报告病例3.5万例，地区分布扩展至24个省，这也是1961年以来地区分布最广的一年.2002年以来，霍乱在我国表现出持续且相对稳定的低水平发病及流行态势.
进入21世纪后，得益于卫生条件的改善和大规模霍乱疫苗的接种，全球霍乱病例数显著减少，但据世界卫生组织收集的数据表明霍乱疫情仍在不同国家暴发，如南苏丹（2006）、津巴布韦（2008-2009）、索马里（2011-2012）、海地（2010-2012）、阿富汗（2015）等，且每年会夺走2.1万至14.3万人的生命疫情暴发地区主要集中在非洲大陆，其次在亚洲，欧洲和美洲则多为输入性病例，图1.3给出了世界卫生组织报告的2000-2019年全球霍乱病例数I181.2008-2009年，津巴布韦暴发了该国历史上最严重的霍乱疫情，导致逾9万人患病，4200多人死亡.2017年4月，霍乱席卷整个也门，由于该国国内持续的战争导致医疗、供水和卫生系统严重损坏，从而引发了霍乱的快速蔓延.据世界卫生组织公布的统计资料显示，霍乱病例总数已达50万例，这也是现代历史上传播最快、最严重的霍乱疫情这些霍乱疫情的暴发频率、持续时间以及严重程度表明，对于人口密度高、卫生和医疗设施差的地区，如南亚、中美洲和非洲的一些国家来说，霍乱仍然是公共卫生安全的严重威胁.因此，对霍乱的发病机理、流行规律和防治策略的研究具有重要意义.
1.2霍乱传播动力学基础模型
霍乱传播动力学是对霍乱的流行规律进行理论性定量研究的一种重要方法.它是根据种群的生长特性、疾病发生和在种群内传播的规律以及与之有关的社会因素，建立反映霍乱传播动力学特性的数学模型并对模型动力学性态进行定性、定量分析和数值模拟，来显示疾病的发展进程，掲示其流行规律，预测其发展趋势.霍乱传播动力学模型的研究有助于我们评估疾病控制措施的有效性和潜在风险，寻求对其预防与控制的最优策略，为霍乱预防与控制的科学决策提供重要的理论基础和数量依据.
近20年来，随着霍乱传播动力学研究工作的不断深入，建立的模型也得到了逐步完善.与霍乱流行病学特征相关的因素如传播途径、不同传染性阶段、时滞、疫苗接种、年龄结构以及扩散效应等也被引入到霍乱动力学模型，以便更精确地刻画霍乱的传播机理和流行规律.本节将对霍乱传播动力学的几个主要发展方向作一初步介绍.
1.2.1基于环境-人传播的霍乱动力学模型
霍乱的感染主要由霍乱弧菌污染的水源或未煮熟的食物如海产品、蔬菜经口摄入引起.文献间中也指出水生环境可能是疾病流行地区产生霍乱弧菌的蓄积地.霍乱弧菌可在某些水生环境中存活数月至数年，与浮游动物和其他水生生物共同生存.当人们从被霍乱弧菌污染的环境中摄取水或食物时，可能会导致环境对人的间接传播.因此，霍乱传播动力学模型涉及人类宿主、病原体和环境之间的多重相互作

目录
《生物数学丛书》序
前言
第1章 引论 1
1.1 霍乱概述 1
1.1.1 霍乱病原学 1
1.1.2 流行病学 2
1.1.3 发病机制 4
1.1.4 临床表现 4
1.1.5 流行概况 5
1.2 霍乱传播动力学基础模型 6
1.2.1 基于环境–人传播的霍乱动力学模型 6
1.2.2 基于环境–人和人–人传播的霍乱动力学模型 8
1.2.3 具有不同传染性阶段的霍乱传播动力学模型 9
1.2.4 具有时滞的霍乱传播动力学模型 10
1.2.5 具有疫苗接种的霍乱传播动力学模型 12
1.2.6 具有生理年龄和类年龄结构的霍乱传播动力学模型 15
1.2.7 具有扩散效应的霍乱传播动力学模型 16
1.3 基本再生数 20
1.3.1 无病平衡点稳定性方法 21
1.3.2 下一代矩阵方法 23
1.3.3 更新方程方法 26
第2章 具有疫苗接种策略的霍乱传播动力学模型 34
2.1 具有预防接种的传染病动力学模型 34
2.1.1 具有连续预防接种的SIR型传染病动力学模型 34
2.1.2 具有连续预防接种的SIRS型传染病动力学模型 35
2.1.3 具有连续预防接种的SIS型传染病动力学模型 36
2.1.4 具有连续预防接种的SVIR型传染病动力学模型 37
2.2 具有疫苗接种策略和非线性发生率的霍乱传播动力学模型 38
2.2.1 问题的描述和模型的建立 39
2.2.2 基本再生数和平衡点的局部稳定性 40
2.2.3 全局渐近稳定性 43
2.2.4 *优控制 45
2.2.5 数值模拟 53
2.3 具有疫苗接种策略和多种传播途径的霍乱动力学模型 62
2.3.1 问题的描述和模型的建立 62
2.3.2 平衡点的存在性和解的有界性 63
2.3.3 全局渐近稳定性 65
2.3.4 *优控制策略研究 66
2.3.5 数值模拟 70
2.3.6 讨论 74
第3章 具有类年龄和生理年龄结构的霍乱传播动力学模型 76
3.1 具有类年龄结构的传染病动力学基础模型 76
3.2 基于环境–人和人–人传播途径的类年龄结构霍乱传播动力学模型 79
3.2.1 研究背景和模型的建立 79
3.2.2 预备知识 81
3.2.3 渐近光滑性 84
3.2.4 基本再生数和可行稳态解.88
3.2.5 局部稳定性 89
3.2.6 一致持续生存 92
3.2.7 全局渐近稳定性 97
3.2.8 数值模拟 100
3.3 具有疫苗接种策略的类年龄结构霍乱传播动力学模型 103
3.3.1 模型的建立 103
3.3.2 预备知识 105
3.3.3 基本再生数、稳态解的存在性和局部稳定性 106
3.3.4 全局渐近稳定性 111
3.3.5 *优控制策略研究 114
3.3.6 数值模拟 116
3.4 具有生理年龄结构的霍乱传播动力学模型与*优控制 121
3.4.1 研究背景 121
3.4.2 模型的建立 122
3.4.3 预备知识 124
3.4.4 系统的动力学性质 127
3.4.5 *优控制策略136
第4章 具有细菌高传染性阶段的霍乱传播动力学模型 146
4.1 研究背景和模型的建立 146
4.2 解的正性和有界性 148
4.3 基本再生数和可行平衡点 150
4.4 稳定性分析 152
4.5 案例研究：索马里霍乱疫情 154
4.5.1 参数估计 154
4.5.2 敏感性分析 156
4.6 讨论 158
第5章 具有类年龄结构和扩散效应的霍乱传播动力学模型 160
5.1 具有扩散效应的霍乱传播动力学模型研究进展 160
5.2 具有类年龄结构的霍乱传播反应扩散动力学模型 167
5.2.1 模型的建立 167
5.2.2 预备知识 168
5.2.3 基本再生数 175
5.2.4 局部动力学 177
5.2.5 全局动力学 180
5.3 具有类年龄结构的退化反应扩散霍乱传播动力学模型 185
5.3.1 模型的建立 185
5.3.2 解的适定性 187
5.3.3 基本再生数和可行常数稳态解 197
5.3.4 阈值动力学 201
5.3.5 数值模拟 210
参考文献 217
《生物数学丛书》已出版书目 230