**篇 Meta分析基础篇
**章 系统评价/Meta分析概述
**节 起源与发展
一、系统评价/Meta分析
12世纪，中国南宋时期著名的哲学家、思想家朱熹（1130—1200年），通过总结一系列相关的文献来凝练自己的哲学理论，提出了道统论。17世纪，西方天文学家采用一系列单一数据进行合并以便得出更准确、可靠的结果。1904年，Karl Pearson在研究血清接种对伤寒的预防作用时，由于各个研究的样本量太小，可能存在误差和得不到科学、准确、可靠的结论，为此，他对不同的研究数据进行合并。1935年，英国统计学家 Ronald Fisher出版的 The Design of Experiments一书中给出了在农业研究中合并多个研究的恰当方法，其随后出版的 Statistical Methods and Scientific Inference一书中呈现了很多类似的例子，并鼓励科学家们采用这样的方法比较不同研究之间的差异，并对相似的研究进行合并。William Cochran对 Ronald Fisher的方法进行了拓展，采用加权平均效应合并研究结果，即昀初的随机效应模型。 William Cochran等先后将这种方法应用到农业研究和医学研究中（如评估迷走神经切断的效果）。此后，该方法在心理学和教育学研究中得到了广泛应用，但在医学研究领域中却没有得到普及。
1974年，英国Peter Elwood开展了**个评价阿司匹林预防心肌梗死复发效果的随机对照试验，研究显示：阿司匹林可以减少心肌梗死的复发，但差异无统计学意义。1976年，美国Gene Glass提出了“Meta分析”这个术语。随着其他类似研究结论的公开发表，Elwood和Cochrane采用Meta分析的方法对阿司匹林预防心肌梗死复发效果进行了评估，明确了阿司匹林对心肌梗死复发的预防效果，这一研究结果发表在1980年的Lancet上。20世纪 80年代，英国医学统计学家Richard Peto对研究间固定的权重持有异议，认为研究间结果差异是由于随机误差造成的。随后，DerSimonian和Laird对传统的随机效应模型进行改进，这就形成了现在常用的随机效应模型。
与此同时，Mulrow的研究显示，传统的文献综述由于没有系统全面的检索，因此可能存在潜在的偏倚。英国内科医师和流行病学家Archie Cochrane指出进行临床决策的人员并不能够对当前所有的信息进行评估，因此无法得到可靠的证据。为此，在1974年至1985年，Archie Cochrane带领他的团队完成了600多篇系统评价，共收集3500多项临床对照研究。至此，系统评价才被广泛接受。20世纪90年代，制作和更新系统评价的国际组织Cochrane协作网成立，进一步推动了医学各个领域系统评价和 Meta分析的生产。系统评价/Meta分析已经成为昀常被引用的证据来源，无论其绝对数量还是相对数量都在逐年上升。
二、网状Meta分析
自20世纪90年代的单组间接比较到2014年网状Meta分析理论体系的成熟，其间伴随着统计方法和软件不断完善，具体发展历程如下：20世纪90年代，研究者从不同研究中选择不同干预措施的数据，比较不同干预措施间效果的差异，即单组间接比较（图1-1）。单组间接比较忽略影响研究结果因素在研究间的可比性，直接叠加不同研究的数据，破坏随机对照试验的随机性，增加了结果的偏倚，使结果不可靠性增加。
Bucher等1997年提出通过共同对照比较两个干预措施间疗效差异，即调整间接比较（图1-1），并采用这种方法比较磺胺甲唑-甲氧苄啶与氨苯砜/乙胺嘧啶预防艾滋病患者中卡氏肺囊虫感染的效果。由于该方法基于Meta分析的结果，基于共同对照的结果进行调整，并未破坏随机对照试验的随机性，也未引入偏倚。
2002年，Lumley等采取频率统计方法合并直接比较和间接比较结果，*次提出网状Meta分析和不连贯性的概念，比调整间接比较法更先进，可同时实现多个间接比较之间以直接比较与间接比较结果的合并。这种网状Meta分析本质上是混合治疗效应，相对于直接比较和间接比较结果，具有较高的统计学效能和精确性。
2003年，Song等验证了Z检验的可靠性，但Z检验只适合纳入两臂研究的网状Meta分析。
2004年，Lu等采用贝叶斯方法合并直接比较和间接比较结果，*次提出混合治疗效应。这种方法主要通过WinBUGS软件实现，比较灵活方便，是目前网状Meta分析应用昀广的方法，开创了网状Meta分析新局面。
2006年，Lu等提出不一致性因子，采用贝叶斯模型计算闭合环中的不一致性因子，但该方法不容易判断是否存在不一致性。
2009年，加拿大渥太华大学Wells等研发的间接比较软件（indirect treatment comparison，ITC）是昀早可进行调整间接比较的软件，可分析多组干预措施间的间接比较结果，昀多可以通过10个干预措施比较两个干预措施间的效果差异。由于该软件主要基于Meta分析的合并结果，因此，*先需对这些干预措施进行Meta分析后，才能使用ITC软件进行间接比较。
2010年，Dias等提出两种不一致性的计算方法：后推法和点分法。后推法根据合并结果和直接比较结果计算间接比较结果，分析直接比较和间接比较结果间的不一致性；点分法是将某一对照措施的结果拆分为直接比较和间接比较结果，比较两者的一致性。这两种方法计算比较麻烦，不容易实施，尤其是点分法需要在R软件中建模。
2011年，White等更新Stata软件中的mvmeta程序包，为频率统计方法开展网状Meta分析提供程序支持。
2012年，White发表Stata软件的Network命令，该命令是目前基于Stata实现网状Meta分析昀为简单的命令，可同时实现一致性和不一致性网状Meta分析及采取点分法检测不一致性。
2013年，英国国家卫生与临床优化研究所（National Institute for Health and Clinical Excellence）提出广义线性模型，并提供亚组分析、Meta回归、异质性和风险偏倚调整分析模型，至此网状Meta分析的统计方法和模型已趋近完善，可分析不同情况下的数据。
2013年，Chaimani等发表Stata软件程序包，可实现以图的形式展示网状Meta分析的主要要素：证据关系图、网状Meta分析结果、不一致性、结果排序及证据贡献图。
2013年，荷兰格罗宁根大学Gertvan Val kenhoef等开发的ADDIS软件可同时实现直接比较Meta分析、网状Meta分析和风险收益评估，其界面简单，操作容易。该软件利用贝叶斯方法的一致性或不一致性模型，同时提供检验不一致性的点分法模型。
2014年，Miladinovic等开发Indirect命令，比较简单，可同时获取直接比较和间接比较结果，但并不能合并直接比较和间接比较结果。
2014年，加拿大Brown等开发的NetMetaXL软件基于Excel软件VB功能调用WinBUGS软件进行网状Meta分析。该软件基于贝叶斯方法，可同时实现固定模型与随机模型、一致性与不一致性模型
图1-1 间接比较示意图
下的网状Meta分析，一次性实现证据网络的构建、不一致性的检测和收敛性的评估。该软件操作简单，不需要贝叶斯法的专业知识，结果以图表形式呈现，较为清晰。然而，该软件只能完成二分类变量数据的分析，不能实现连续变量和生存数据的分析，也不能实现亚组分析、Meta回归和发表偏倚的检测。
2014年，在网状Meta分析中应用证据**分级的评估、制订与评价（Grading of Recommendations Assessment，Development and Evaluation，GRADE）评估证据质量的论文陆续发表，标志着网状 Meta分析已经初步建立成熟的理论体系。
第二节 系统评价/Meta分析定义
一、系统评价定义
系统评价（systematic review，SR）是一种按照一定的纳入标准广泛收集关于某一医疗卫生问题的研究，对纳入研究进行严格的偏倚风险和证据质量评估，将各研究结果进行定量合并分析或定性分析，以对该问题进行系统总结的研究方法。Chalmers和Altman将其定义为：“采用各种方法以减少偏倚和随机误差并将其记录在案和研究报告的方法部分里的一种证据合成方法”。美国医疗保健研究与质量局
（The Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ）将SR定义为临床文献的总结。研究人员就某一特定临床问题，系统全面地收集证据，采用一定的标准评价和总结证据。通过对研究的客观评价和总结，进而解决一个特定的临床问题，也可包含定量数据分析。 Cochrane协作网（The Cochrane Collaboration，CC）认为SR是全面收集符合纳入标准的证据，以期解决某一特定研究问题，采用严格和系统的方法收集证据，尽昀大可能降低偏倚，呈现可靠的证据，进而得出可信的结论。
虽然不同组织对 SR的定义不同，但是所有 SR通常包括：制订全面的检索策略和严格的纳入排除标准；评估纳入研究的偏倚风险；对纳入研究资料进行定量或定性分析，获得纳入研究的合并效应量或定性结果证据；估计所获证据的质量，在此基础上形成对临床实践的应用**。
二、Meta分析定义
不同阶段，不同的组织对（Meta analysis，MA）的定义略有所不同，详见表1-1。
表1-1 不同的组织对MA定义的一览表
通过比较上述的定义，不难发现，MA*先是一种统计学方法，该方法可以对不同研究的结果进行合并，进而得到一个更精确、统计效能更高的结果。这种统计方法可以对研究结果间的相似性进行定量或定性的评价，可以克服原始研究样本量较小的问题。
三、网状 Meta分析定义
网状 Meta分析（network meta analysis，NMA）的术语有3个：网状Meta分析、混合治疗效应和多组Meta分析。学术界认为3种术语可互用。目前并不能很好地区分这3个术语，同时在术语使用上也存在着困难，3种术语分别有着自身不同的解释和含义。网状Meta分析中的网状主要来自于对证据图的解释，证据图的形状是网状，因此，网状Meta分析就是基于形成证据图的研究对不同的干预措施进行分析。混合治疗效应是同时存在直接比较和间接比较的情况下（同时存在一个或者多个闭合环），基于间接比较结果及间接比较结果与直接比较结果的合并结果同时分析多个（三个或者三个以上）干预措施效果差异的分析。多组Meta分析是对多组干预措施进行比较的Meta分析。但是就目前的流行趋势而言，大多数研究更倾向使用网状Meta分析。
网状Meta分析的定义为基于直接比较和间接比较结果比较多个干预措施治疗效果差异的Meta分析，或者是在不存在直接比较的情况下，分析多个干预措施之间效果差异的Meta分析，或者为比较两个以上干预措施疗效的Meta分析。对网状Meta分析的定义可以分为：①基于直接比较和间接比较的结果比较多个干预措施的Meta分析，这种定义和混合治疗效应 Meta分析的定义相似，主要应用在证据图存在闭合环的情况。这也就是在证据图存在闭合环时，网状Meta分析和混合治疗效应可以混用。②网状Meta分析在不存在直接比较的情况下，通过间接比较比较不同的干预措施。这种定义与调整间接比较的定义相似。对这两种定义的分析，不难看出，网状Meta分析应该包括调整间接比较和混合治疗效应。Jansen等描述了间接比较、混合治疗效应和网状Meta分析三者之间的关系：当分析两个
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