第一章 现代生物技术与海洋生物技术概论
第一节 现代生物技术概论
当今六大高技术领域主要包括信息技术、生物技术、新材料技术、新能源技术、空间技术和海洋技术。生物与新医药是国家重点支持的高新技术领域，现代生物技术是生物与新医药产业发展的核心技术，主要包括基因工程、细胞工程、蛋白质工程、酶工程、发酵工程等，它们之间的关系如图1-1所示。
图1-1 基因工程、细胞工程、蛋白质工程、酶工程和发酵工程之间的相互关系
由图1-1可知，各工程之间并非彼此孤立，而是相互渗透与融合。特别是各种组学（如基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学和宏基因组学等）、生物芯片和生物信息学等重大科学技术的蓬勃发展，大大地扩展了生物技术的研究范围。
生物技术是世界各国普遍关注和重视的热点，2017年全球生物技术产业报告显示，2016年美国生物技术产业产值占全球的46.5%，亚洲地区和太平洋沿岸地区（简称“亚太地区”）占24.9%，欧洲占18.0%，中东地区和其余地区分别占1.8%和8.8%。全世界有7000多种药品和疗法处于开发阶段，预计2022年全球制药研发总支出将达到1820亿美元。
总之，世界生物技术发展已进入大规模产业化的起始阶段，蓬勃兴起和迅猛发展的生物医药、生物农业、生物能源、生物制造、生物环保等领域，正在促使生物产业成为世界经济中继信息产业之后又一个新的主导产业。
一、生物技术的定义
“生物技术”（biotechnology）是由英文“biological technology”组合而成，有时也称为生物工程（bioengineering）。其主要是以现代生命科学为基础，结合其他自然科学与工程学原理和技术，把生物体系与工程学技术有机结合在一起，依靠生物体（包括微生物、动植物个体或组织细胞和生物酶系等）作为生物反应器，按照预先的设计，定向地在不同水平上改造生物遗传性状或加工生物原料，产生对人类有用的新产品（或达到某种目的）的综合性技术体系。生物技术涉及化学、细胞生物学、分子生物学等基础理论和应用微生物、发酵工艺等应用工艺（图1-2）。
图1-2 生物技术基础理论和应用工艺组成
随着现代生物技术的不断发展，各类产品进入千家万户，生物技术、生物工程、基因工程、细胞工程等术语渐被大众所熟悉。一般而言，其包含相互联系的3个基本要素：采用生命科学的基础理论与技术，应用生物材料或生物体系，通过一定工程系统获得产品或为社会提供服务。美国、欧洲、日本等国家和地区在全球生物医药产业中处于主导地位（表1-1）。在全球药品市场中，美国、欧洲、日本三大区域药品市场份额超过了80%。其中，美国生物医药技术全球领先，其开发的药品数量和市场销售额均占到全球35%以上。
表1-1 全球前20名的生物医药企业（董莉等，2020）
二、分类和特点
关于生物技术的分类，通常有两种观点：①按照生物学科发展的大致历程，根据生物技术发展过程的技术特征，生物技术分为传统生物技术、近代生物技术和现代生物技术；②从生物产业发展的角度看，也可把生物技术分为传统生物技术和现代生物技术。
（一）传统生物技术
1. 传统生物技术的概念指应用酿造发酵、培育新种等传统的方法生产有用物质；狭义的传统生物技术主要是指以发酵产品为主干的工业微生物技术体系；而广义概念则包括任何一种以活的有机体及其组成部分制作或改进产品，改良动植物和微生物的技术。
1000多年前，人类已经开始用发酵的方法制备酒、醋、酱等，此阶段属于生物技术的经验阶段。19世纪，人们有意识地大规模利用酵母发酵，并形成产业。20世纪初，生物技术这一概念被正式提出。1928年，青霉素的发现使生物技术从单纯的食品、饲料制备扩展到生产抗生素产品，该产业至今长盛不衰。20世纪五六十年代，生物技术扩展到氨基酸发酵和酶制剂工业等领域。
2. 传统生物技术的特点
（1）主要通过微生物初级发酵获得产品，局限在微生物发酵和化学工程领域。
（2）没有改变微生物的遗传物质，也没有产生新的遗传性状。
（3）生产过程简单，上游主要是微生物的发酵培养及产品转化，通过诱变选育良种，下游主要是对产品进行纯化。
（4）生产周期长，费用高，产量低，效率差。
（二）现代生物技术
1. 现代生物技术的概念指以生物化学或分子生物学方法改变细胞或分子的遗传性质，这是在根本上控制了生物的代谢或生理，以达到生产有用物质的目的。
自1953年起，分子遗传学开始兴起并迅速发展，推动了DNA转移和重组技术、转基因技术、克隆技术等新型分子操作技术的发展，并在此基础上逐步形成了基因工程、细胞工程、酶工程和发酵工程等。20世纪末，随着计算生物学、化学生物学与合成生物学的兴起，又催生出系统生物技术（systems biotechnology），包括生物信息技术、纳米生物技术与合成生物技术等。
2. 现代生物技术阶段的特点
（1）高水平：学科具有先进性，是知识、技术密集型产业，处于分子水平、新技术前沿。
（2）高综合：跨学科专业，位于多学科发展的交叉点上，涉及的行业多、范围广。
（3）高投入：与其他技术比较，在资金、人员、设备、试剂及研发上投资大。
（4）高竞争：各国、各行业、各单位之间，在技术、时效性、知识及人才上竞争激烈。
（5）高风险：上述原因造成一定风险，加上技术风险带来高风险。
（6）高效益：应用性强，有目的产品，易于商业化。例如，干扰素的投入虽然高达数百万美元，但产值数年达30亿美元，用于治病将产生巨大经济和社会效益。生物技术在解决人类面临众多难题上是没有任何产业可比的。
（7）高智力：具有创新性和突破性，可按人类需要定向改变和创造生物的遗传特性，要求在人才、计划、设计、工艺和产品上与众不同。从认识、利用、再造阶段上升到改造和创造阶段。
（8）高控性：采用工程学手段，易自动化、程控化及连续化生产。
（9）低污染：生物技术以生物资源为对象，生物资源具有再生性，是再生资源。具有不受限制、污染小、周期短的优点。
三、主要的现代生物技术工程
（一）基因工程
基因工程原称为遗传工程（genetic engineering），是在微观领域（分子水平），根据分子生物学和遗传学原理，设计并实施把一个生物体中有用的目的DNA（遗传信息）转入另一个生物体中，使后者获得新的需要的遗传性状或表达所需要的产物，*终实现该技术的商业价值。文献上常见到DNA重组、分子克隆、基因克隆、遗传工程等名词与基因工程混用，事实上它们的主要内容相似，不同之处在于所突出的内容有异。
基因工程又有狭义与广义之分。其中，狭义基因工程，主要是指将一种或多种生物体的基因片段与载体在体外进行剪切重组，然后转入另一生物体中，使其能按照人们的意愿遗传并表达出所需要的性状，因此其主要包括四大要素—供体、载体、工具酶和受体；而广义基因工程，则主要为DNA重组技术的产业化设计与应用，包括上游技术和下游技术两大部分。基因工程是当前生物技术中影响*大、发展*为迅速、*具有突破性的领域，其基本原理如图1-3所示。
图1-3 基因工程基本原理示意图
（二）细胞工程
细胞工程是指应用细胞生物学和分子生物学方法，借助工程学的试验方法或技术，在细胞水平上研究改造生物遗传特性和生物学特性，以获得特定的细胞、细胞产品或新生物体的有关理论和技术方法的学科。
广义的细胞工程包括所有的生物组织、器官及细胞的离体操作和培养技术，狭义的细胞工程则是指细胞融合和细胞培养技术。
根据研究对象不同，细胞工程可分为：①微生物细胞工程，如原生质体融合、试管菌。②植物细胞工程，包括组织培养、胚胎培养、快速繁殖、单倍体育种、人工种子、植物转基因技术和植物染色体工程等。③动物细胞工程，包括干细胞技术、动物胚胎工程、动物转基因技术、细胞融合与单克隆抗体、动物核移植技术和动物染色体工程等。
细胞工程一些常见的技术手段：①细胞融合技术；②工程细胞移植；③细胞拆分；④染色体导入及细胞器导入技术；⑤胚胎细胞植入。当前，单克隆抗体（简称单抗）开发利用成绩突出，在诊断与治疗中已得到广泛应用（图1-4）。
图1-4 单克隆抗体制备示意图
干细胞是一类具有自我复制能力的多潜能细胞，在一定条件下，可以分化成多种功能细胞。干细胞根据所处的发育阶段分为胚胎干细胞和成体干细胞；干细胞根据其发育潜能，又可分为三类，即全能干细胞、多能干细胞和单能干细胞。干细胞的主要特征：①是未分化的早期细胞；②具有分化成各种特定细胞的能力；③可无限地分裂增殖；④其子细胞有两种命运，保持为干细胞或分化为特定细胞。当今，干细胞技术是现代生物技术中*为活跃的前沿技术之一，随着进一步发展与应用，其将在细胞治疗中展示强大的生命力。
动物胚胎工程是以生殖细胞和胚胎细胞为对象进行的细胞工程操作，其根据人们需求，对哺乳动物早期胚胎进行一定的体外操作，主要技术包括体外受精、胚胎移植、胚胎分割、胚胎培养、胚胎冷冻保存和性别控制等，其是现代动物生物技术重要技术领域。
动物转基因技术即把新的遗传信息（DNA序列）用特定技术导入胚胎早期受精卵，经发育后，外源遗传信息分布到所有体细胞中去，使动物带有新遗传信息，所得动物称为转基因动物。主要过程为：①提取人所需要蛋白质基因、cDNA；②基因重组（cDNA＋控制基因＋载体）；③分离、培养人工受精的卵细胞（如牛）；④把重组体转入受精的卵细胞；⑤植入子宫，使之发育为个体（每一个体细胞均含有新的基因）；⑥活化植入新基因，使之表达（如在乳腺中表达）；⑦提取目的基因表达产物，进行验证（定性、定量）；⑧进行安全性及临床试验。要点为：①必须有外源新基因转移；②在早期生殖细胞整合；③发育成新个体中有外源基因正常表达；④可遗传后代。
（三）蛋白质工程与酶工程
蛋白质工程是在利用X衍射和晶体分析技术了解蛋白质三维空间结构和功能关系基础上，借用计算机和分子设计辅助技术，在DNA分子水平上操作更换或改变其序列，达到改变蛋白质分子氨基酸序列，从而改变蛋白质分子形状及功能，使之具有新遗传学特性的目的。
“后基因组时代”将是“蛋白质组学时代”，即从对基因信息的研究转向对蛋白质信息的研究，包括研究蛋白质结构、功能与应用及蛋白质相互关系和作用。蛋白质工程就是在对蛋白质的化学、晶体学、动力学等结构与功能认识的基础上，对蛋白质进行人工改造与合成，*终获得商业化的产品。蛋白质工程的基本原理，如图1-5所示。
酶工程是指在给定的生产工艺和生物反应器中，利用酶、细胞器或细胞所具有的特异催化功能，或对酶进行修饰改造提高酶的转化率，把对应的原料高效地转化成所需要的物质。其是酶学和工程学相互渗透结合形成的一门新的技术科学，是酶学、微生物学的基本原理与化学工程有机结合而产生的边缘科学。
图1-5 蛋白质工程的基本原理示意图
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