第一章 肾上腺素受体拮抗药
【教学目标】
1. 掌握以普萘洛尔为代表的β受体拮抗药的作用、应用和禁忌证。
2. 熟悉以酚妥拉明为代表的α受体拮抗药的作用、应用及其对肾上腺素升压作用的翻转。
【教学重点】
1. 以普萘洛尔为代表的β受体拮抗药的作用、应用和禁忌证。
2. 以酚妥拉明为代表的α受体拮抗药的应用。
【教学难点】
1. 肾上腺素升压作用的翻转。
2. α受体分布与作用特点。
肾上腺素受体拮抗药（adrenoreceptor antagonists），又称肾上腺素受体阻断药（adrenoreceptor blocker），能阻断肾上腺素受体，从而拮抗去甲肾上腺素能神经递质或肾上腺素受体激动药的作用。根据对肾上腺素α受体（简称α受体）和肾上腺素β受体（简称β受体）的选择性不同，本类药物可分为α受体拮抗药与β受体拮抗药。
第一节 α受体拮抗药
α受体拮抗药是指能选择性地与α受体结合，不激动或较少激动α受体，能阻断神经递质或受体激动药与α受体结合，从而拮抗神经递质或受体激动药物对α受体的激动效应。
α受体包括α1 和α2两种主要亚型。α1受体拮抗药可抑制内源性儿茶酚胺引起的缩血管作用，扩张动、静脉，使外周阻力下降，从而使血压下降。降压作用强度取决于患者用药时的交感神经活性，对卧位时的作用较直立位时弱，在低血容量时尤其明显。α1受体阻断引起的血压下降可反射性引起心率加快、心排血量增加及水钠潴留等。α1受体拮抗药也可通过阻断α1受体拮抗外源性儿茶酚胺的缩血管、升高血压的作用，如可完全拮抗去氧肾上腺素所致升压反应；部分拮抗去甲肾上腺素所致升高血压反应，并翻转肾上腺素的升压反应。α2受体在调节交感神经活性方面具有重要作用，如激动交感神经末梢突触前膜α2受体，可负反馈调节神经递质，抑制去甲肾上腺素释放；激动中枢神经系统桥脑髓质的α2受体，可抑制交感神经系统的活性，导致血压下降。α2受体拮抗药如育亨宾，则可增加交感神经活性，促进交感神经末梢释放去甲肾上腺素，继而激动心脏β1受体和血管平滑肌α1受体，产生升高血压的作用。此外，α受体也分布在身体其他部位。α受体拮抗药也可阻断其他部位的α受体产生效应，如阻断膀胱及前列腺括约肌的α受体，可降低括约肌张力，减少阻力；胰岛α2受体激动时可显著抑制胰岛素分泌，阻断这些部位的α2受体则可促进胰岛素的释放。
一、α受体拮抗药的分类
根据对受体亚型选择性的不同，可将α受体拮抗药分为以下三类。
1. α1、α2受体拮抗药 包括短效类，如酚妥拉明（phentolamine）；长效类，如酚苄明（phenoxybenzamine）。
2. α1受体拮抗药 可选择性阻断α1受体，如哌唑嗪。
3. α2受体拮抗药 可选择性地阻断α2受体，如育亨宾。
二、α1、α2受体拮抗药
酚妥拉明
酚妥拉明，又名酚胺唑啉、立其丁、利其丁。
【药理作用】 本药对α1、α2受体亲和力相近，为非选择性、短效类α受体拮抗药。
1. 对血压的影响 可阻断血管α1、α2受体，引起血管扩张，使血压下降。以小动脉为主，静脉次之，*终使体循环和肺循环阻力下降，动脉压降低。静脉给药后，可使全身血管阻力和全身平均动脉压暂时下降。
2. 对心脏的影响 本药使血管舒张、血压下降，可反射性兴奋心脏，加上本药可阻断去甲肾上腺素能神经末梢突触前膜α2受体，促进去甲肾上腺素的释放，可致心肌收缩力增强、心率加快及心排血量增加，有时甚至引起心律失常。
3. 其他 可翻转肾上腺素的升压作用。
【体内过程】 口服疗效较差，被肝脏代谢，生物利用度低。口服给药后30min血药浓度达峰值，作用维持3～6h；肌内注射作用维持30～50min；静脉注射可立即生效，但停止静脉注射后作用在数分钟内即可消失。本药大约70%以无活性代谢物从尿中排泄。
【临床应用】
1. 急性心肌梗死和顽固性充血性心力衰竭 可解除心功能不全时小动脉和小静脉的反射性收缩，降低外周血管阻力，从而降低心脏的前后负荷和左室充盈压，增加心排血量，使心功能不全、肺水肿和全身性水肿得以改善。
2. 肺源性心脏病合并心力衰竭 可明显降低肺动脉平均压和肺血管阻力，使病情缓解，症状减轻。
3. 高血压危象 包括高血压急症及亚急症。病因可见于原发性高血压，也可见于由中枢神经系统病变、心血管系统病变、急慢性肾小球肾炎、肾血管病变和嗜铬细胞瘤等引起的继发性高血压。静脉注射酚妥拉明可用于高血压危象，尤其对嗜铬细胞瘤引起的高血压危象疗效更为显著。
4. 嗜铬细胞瘤 可用于诊断实验或防治手术过程中患者突然发生的高血压危象。
5. 休克 主要用于感染中毒性休克、心源性和神经性休克患者。在补足血容量基础上，酚妥拉明能扩张血管，降低外周阻力，增加心排血量，从而使机体的血液重新分布，改善内脏组织血流灌注和解除微循环障碍。特别是本药能明显降低肺血管阻力，对肺水肿具有较好的疗效。目前主张将酚妥拉明和去甲肾上腺素合用以对抗后者强大的α1受体激动作用，使血管收缩作用不致过分剧烈，并保留对心脏β1受体的激动作用，使心收缩力增加，脉压增大，提高其抗休克的疗效，减少毒性反应。一般采用酚妥拉明2～5mg和去甲肾上腺素1～2mg，加入500mL生理盐水中静脉滴注。
6. 其他 外周血管痉挛性疾病，如肢端动脉痉挛的雷诺病、血栓闭塞性脉管炎及冻伤后遗症；长期过量静脉滴注去甲肾上腺素或静脉滴注去甲肾上腺素外漏，可致皮肤苍白和剧烈疼痛，此时可用酚妥拉明10mg溶于10～20mL生理盐水中局部浸润注射。
【不良反应与注意事项】 大剂量酚妥拉明可引起直立性低血压；注射给药可产生心动过速、心律失常、诱发或加剧心绞痛；其他尚有腹痛、恶心和呕吐等消化道反应，严重时可诱发或加剧消化道溃疡。因此，冠心病、胃炎、胃和十二指肠溃疡患者慎用。肾功能不全者、儿童、高龄老年人禁用。
酚苄明
酚苄明，又名苯苄胺，为人工合成品，与α受体以共价键牢固结合，即使应用大剂量的去甲肾上腺素也难以完全拮抗其作用，药物从体内清除后，作用才能消失，故为长效的非竞争性α受体拮抗药。酚苄明具有起效慢、作用强且持久的特点。
【药理作用】 可阻断α1和α2受体，为非选择性、长效类α受体拮抗药。其可扩张血管，降低外周血管阻力，明显地降低血压，其作用强度与血管受去甲肾上腺素能神经控制程度有关。对处于静卧位和休息的正常人，酚苄明的血管扩张和降压作用往往不明显或仅表现为舒张压略下降；对交感神经张力过高者，血容量低或直立时，酚苄明则可引起明显的降压作用并使心率加快，系血压下降引起的反射作用及阻断突触前膜α2受体和抑制去甲肾上腺素再摄取所致。此外，酚苄明尚有较弱的抗5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）和抗组胺作用。
【临床应用】 临床主要用于治疗外周血管痉挛性疾病，亦可用于嗜铬细胞瘤的治疗，或在休克时用于改善微循环和肺水肿。
【体内过程】 本药经胃肠道吸收不完全，吸收率仅20%～30%。局部刺激性强，不经肌内或皮下注射，仅静脉注射。一次静脉注射1h可达*大效应。半衰期（t1/2）约24h。经肝脏代谢，经尿和胆汁排泄。药物排泄缓慢，12h约排泄50%，24h约排泄80%。一次给药，作用可维持3～4日。每日连续给药，停药后作用可持续1周。
【不良反应与注意事项】 主要不良反应是直立性低血压，服药后应稍休息以防出现直立性低血压；其他不良反应有心动过速、鼻塞、口干等；空腹大剂量口服时，易致恶心、呕吐等消化道刺激症状；尚有嗜睡、全身无力和疲乏等中枢抑制症状。
治疗休克时，必须先补充血容量，然后缓慢静脉注射酚苄明，并密切观察病情变化和纠正血压。有严重心脑血管疾病者禁用。与其他血管扩张药合用，会增加低血压危险。
三、α1受体拮抗药
α1受体拮抗药主要选择性阻断血管α1受体，对去甲肾上腺素能神经末梢突触前膜上α2受体作用极弱。它能够拮抗去甲肾上腺素和肾上腺素的升压作用，但不能促进神经末梢释放去甲肾上腺素，即在扩张血管、降低外周阻力使血压下降时，较少引起心率加快。
临床常用哌唑嗪（prazosin）、特拉唑嗪（terazosin）、多拉唑嗪（doxazosin）等，是临床心血管内科的常用药物，用于治疗高血压，作为二线用药，适用于轻中度患者，也用于治疗充血性心力衰竭（congestive heart failure，CHF），尤其用于严重的难治性心力衰竭患者的治疗。哌唑嗪首次服用可有恶心、眩晕、头痛、嗜睡、心悸、直立性低血压，称为首剂现象，可于睡前服用或自0.5mg开始服用以减轻症状，偶见口干、皮疹、流行性发热性多关节炎等。
四、α2受体拮抗药
育亨宾（yohimbine）是选择性α2受体拮抗药，它进入中枢神经系统，阻断α2受体，可促进去甲肾上腺素从神经末梢释放，增强交感神经张力，使血压升高、心率加快。它使海绵体神经末梢释放较多的去甲肾上腺素，减少阴茎静脉回流，利于充血勃起。少量应用时，可使会阴部肿胀，刺激脊髓勃起中枢，使性功能亢进。此外，它也是5-HT的拮抗药，尚具有显著的局部麻醉（简称局麻）作用。
目前，育亨宾主要作为实验研究中的工具药，并可用于治疗男性性功能障碍及糖尿病患者的神经病变。
第二节 β受体拮抗药
β受体拮抗药（β adrenoceptor blockers，β adrenoceptor antagonists），又名β受体阻断药、β受体阻滞剂，可选择性与β受体结合，竞争性阻断β受体激动药与β受体结合，从而拮抗β受体激动后的一系列效应，临床常用于治疗心律失常、高血压，防止心脏病发作后的二次心脏病发作（二级预防）。
1957年，科研人员合成了第一个β受体拮抗药二氯异丙肾上腺素（dichloroisoprenaline，DCI），在异丙肾上腺素苯环上的两个羟基上代入氯原子，具有拮抗肾上腺素的作用。随即又合成了内在拟交感活性（intrinsic sympathomimetic activity，ISA）较低的DCI衍生物丙萘洛尔（pronethalol），将其试用于治疗心绞痛，但因严重不良反应被禁用。1963年普萘洛尔（propranolol）问世，并被证明临床治疗心绞痛和高血压的疗效确切，为心血管疾病治疗在理论与实践方面指明了一个重要方向，同时进一步促进了肾上腺素受体的基础研究，如肾上腺素受体的不同亚型研究、放射配体结合实验、肾上腺素受体亚型的分离和结构研究、肾上腺素受体和第二信使等方面的研究。
一、β受体拮抗药的分类
1. 1类 β1、β2受体拮抗药，即非选择性β受体拮抗药，又分为1A类与1B类。前者是无内在拟交感活性的β受体拮抗药，如普萘洛尔、噻吗洛尔；后者属于具有内在拟交感活性的β受体拮抗药，如吲哚洛尔。
2. 2类 β1受体拮抗药，即选择性心脏β1受体拮抗药，治疗量时，对心脏β1受体选择性较高，对β2受体阻断作用较弱，因此，发生支气管痉挛等呼吸系统的不良反应较轻，可分为2A类与2B类。2A类是无内在拟交感活性的 β1受体拮抗药，如阿替洛尔、美托洛尔等；2B类是具有内在拟交感活性的 β1受体拮抗药，如醋丁洛尔、塞利洛尔等，它们兼具β1受体选择性和部分内在拟交感活性。
3. 3类 非选择性α、β受体拮抗药，如拉贝洛尔等。
二、药理作用与机制
本类药的绝大多数药理作用与阻断β受体有关；其中某些药物可产生抑制血小板聚集的作用；有些药物在阻断β受体同时，具有部分激动β受体的效应，称为内在拟交感活性；在高浓度下，可降低细胞膜对离子的通透性，产生膜
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