第一章肌萎缩侧索硬化症的西医研究史
　肌萎缩侧索硬化症（amyotrophiclateral sclerosis，ALS），俗称“渐冻症”，是一种主要累及脑皮质、脑干、脊髓上下运动神经元的快速进展性致死性神经退行性疾病，其主要临床表现为肢体无力、肌束颤动、骨骼肌萎缩等。ALS通常进展迅速，发病后3～5年患者会因呼吸衰竭而死亡。ALS在不同国家有着不同的名称，在法国称夏科（Charcot）病，是为纪念1869年首次描述这一疾病的JeanMartinCharcot医生而命名；在英国称运动神经元病
　　（motor neuron disease，MND），其是强调该病归属的类别；而在美国称卢 格里克（Lou Gehrig）病，是因为著名棒球手Lou Gehrig曾患此病并引起公众关注，由此而命名；我国一般将“肌萎缩侧索硬化症”和“运动神经元病”混用。大多数ALS患者病因不明，为散发性肌萎缩侧索硬化症（sporadic amyotrophic lateral sclerosis，SALS）。约10%的患者具有家族遗传史，为家族性肌萎缩侧索硬化症（familial amyotrophic lateral sclerosis，FALS）。ALS严重影响患者生活质量，并给社会和家庭带来了沉重的负担。ALS的病因和主要发病机制尚不十分清楚，这使得目前ALS治疗有效的药物和手段依旧十分匮乏。本章着重梳理ALS的西医研究历史，包括疾病的发现和命名、致病基因和致病物质的发现、致病机制的探索、诊断标准的沿革、治疗进展、ALS相关历史大事记追溯等内容，由远及近，逐步深入阐述。回顾ALS的西医研究历史，不仅有助于了解疾病演变的过程，更有利于深入探索ALS的病理根源和影响因素，为今后ALS的研究提供新方向。
　　第一节肌萎缩侧索硬化症的发现和命名
　　一、肌萎缩侧索硬化症的首例患者和命名
　1853年去世的法国马戏团老板ProsperLecomte，似乎是文献记录最早的可以确定ALS诊断的患者，其临床表现为四肢、躯干肌肉萎缩和颤动。1848年9月，30岁的Prosper Lecomte在一个小镇上为表演做准备，他在露天且潮湿的环境中睡觉，第2天早晨醒来时他冻僵了，随后他在温暖环境中很快恢复了知觉。数周后，Prosper Lecomte发现他的右手有些疲软无力，且症状慢慢地加重。随后，他的左手也开始出现疲软，致使Prosper Lecomte不得不放弃工作。1850年7月，Prosper Lecomte在法国解剖学家和病理学家Jean Cruveilhier教授的帮助下入院治疗。1850年7月到1853年2月，Prosper Lecomte的瘫痪症状和肌肉萎缩逐步加重。1853年1月，在他去世前一个月，检查显示他的手臂严重萎缩，上肢几乎完全瘫痪，这与他下肢的肌肉形成了鲜明对比。最后Prosper Lecomte死于支气管肺炎。Jean Cruveilhier教授对患者进行临床解剖学研究表明，患者运动麻痹是两种异常的结果，即脊神经腹侧根萎缩和肌肉萎缩。根据Jean Cruveilhier教授的意见，脊神经腹侧根病变被认为是原发病变。1860年，法国神经解剖学家Jules Bernard Luys在显微镜下观察到了ALS患者脊髓前角细胞萎缩和消失。
　　Jean Martin Charcot（图1-1）是一位法国神经病学家，是现代神经病学的奠基人，被称为临床神经病学之父。在其所有的解剖学相关临床贡献中，最重要的是他对ALS的描述。Alix Joffroy是Jean Martin Charcot的学生，也是一位法国神经病学家。1869年，Charcot和Joffroy对ALS患者进行尸检证实了脊髓前角细胞丢失和脊髓侧索变性，提出了ALS的症状与潜在神经问题之间的联系。对于ALS，Charcot为临床和解剖病理状态之间的直接关系的研究开辟了新的视野，并提出了一个革命性的概念。1874年，Charcot系统阐述了ALS的临床和病理学特征，第一次识别ALS是一种实体疾病，并开始使用“肌萎缩侧索硬化症”这一术语。因此为纪念Charcot医生，ALS在法国又称为夏科（Charcot）病。
　　二、著名的肌萎缩侧索硬化症患者
　　（一）卢 格里克
　　卢 格里克（Lou Gehrig）是美国历史上传奇棒球运动员，有着棒球场“铁马”之称，于1939年6月4日确诊为ALS，且因罹患ALS而退出赛场，后美国称该病为卢 格里克症或卢 格里克病。
　　（二）斯蒂芬 威廉 霍金
　　斯蒂芬 威廉 霍金（Stephen William Hawking）是英国剑桥大学应用数学与理论物理学系教授，被誉为继爱因斯坦之后最杰出的理论物理学家和当代最伟大的科学家。1963年，年仅21岁的霍金被确诊为ALS，全身瘫痪，不能言语，手部仅有3根手指可以活动，但他身残志坚，成为国际物理界的超新星，同时也创造了生命奇迹，他于2018年逝世，享年76岁。
　　（三）皮特 弗雷茨
　　皮特 弗雷茨（Pete Frates）是“冰桶挑战”发起人，曾为美国波士顿学院的棒球运动员，于2012年被诊断为ALS，2014年7月29日成为第一位冰桶挑战者，于2019年12月9日离世，享年34岁。
　　第二节肌萎缩侧索硬化症的致病基因和致病物质
　　虽然FALS只占ALS的10%左右，但对其致病基因的研究却十分有利于ALS发病机制的进一步研究。此外，相当一部分（约20%）SALS病例携带有确诊或可能的致病突变。
　　目前，已在约50个基因中发现了与FALS相关的突变，其中超过30个被认为是致病基因。常见的突变基因包括超氧化物歧化酶-1（superoxide dismutase1，SOD1）基因、泛素样蛋白2（ubiquilin2，UBQLN2）基因、9号染色体开放阅读框72（chromosome 9 open reading frame72，C9orf72）基因、反式激活反应-DNA结合蛋白43（TAR DNA-binding protein，TDP-43）基因、肉瘤融合蛋白（fused in sarcoma，FUS）基因等。在此，我们介绍几种参与ALS发病的常见基因。
　　一、超氧化物歧化酶-1基因
　　1993年Daniel R.Rosen发现SOD1基因突变与FALS相关，即确认了第一个ALS致病基因——SOD1基因。人类SOD1基因位于21号染色体长臂2区2带1亚带1次亚带（21q22.11），全长11kb，共有5个外显子和4个内含子，编码含有153个氨基酸的SOD1蛋白单体，此蛋白是一种具有清除自由基和抗氧化作用的酶，可以保护细胞免受超氧自由基损害。约20%的FALS和1%的SALS与SOD1基因突变有关，包括点突变、缺失突变、插入突变、截断突变等。SOD1基因中最常见的影响蛋白质活性的突变是D90A、A4V和G93A。基因突变改变了SOD1蛋白的构型，在患者中，未折叠突变的SOD1蛋白在细胞质中形成毒性聚集物，致使大量高毒性氢氧自由基累积，导致线粒体功能障碍、RNA代谢紊乱和DNA损伤等。
　　二、泛素样蛋白2基因
　　UBQLN2基因是2011年被发现的ALS的另一个致病基因。UBQLN2基因定位于X染色体短臂1区1带2亚带1次亚带（Xp11.21），编码泛素样蛋白2。该蛋白N端的泛素样结构域可与蛋白酶体亚单位结合，C端的泛素样结构域以共价键的形式与蛋白质结合并通过蛋白酶体途径使蛋白质降解。此外，UBQLN2蛋白还有4个热休克蛋白结合结构域和1个富含脯氨酸的PXX重复结构域。与ALS相关的突变遍布其整个DNA序列，以PXX重复结构域附近居多，因此PXX重复结构域可能在发病机制中发挥重要作用。研究表明，由UBQLN2基因突变导致发病的ALS患者，其脊髓神经元中存在蛋白质异常聚集物，提示该基因突变致使蛋白质代谢异常，形成胞内不溶性聚集物，从而导致神经元凋亡。
　　三、9号染色体开放阅读框72基因
　　据统计，约34.2%的ALS患者携带C9orf72基因突变。C9orf72基因位于9号染色体短臂2区1带（9p21），含有12个外显子和11个内含子，致病性重复扩增突变GGGGCC（G4C2）位于其第一内含子区域。该基因编码的C9orf72蛋白与细胞自噬、内体运输和免疫功能等相关。可将C9orf72基因突变的致病原因分为以下3类：RNA翻译后二肽重复毒蛋白产物在胞质内聚集；C9orf72蛋白表达量下降或缺失；G4C2长重复的有毒的RNA转录本。
　　四、反式激活反应-DNA结合蛋白43基因
　　TDP-43基因位于1号染色体短臂3区6带2亚带2次亚带（1p36.22），编码TDP-43蛋白。约4%的FALS和1%的SALS存在TDP-43基因突变。2006年，ALS相关研究发现TDP-43蛋白是FALS和SALS中常见的聚集物的主要成分。TDP-43是一种RNA和DNA结合蛋白，参与转录、剪接、微小RNA成熟、RNA运输等多个过程。根据其细胞核和细胞质功能，TDP-43可以在细胞核和细胞质之间穿梭，但其定位主要是细胞核。其对细胞质的错误定位会导致TDP-43在细胞核中耗竭及在细胞质中形成聚集体。FALS和SALS的特征都是必需DNA和RNA结合蛋白TDP-43的聚集，提示其在ALS的病因学中起着中心作用。
　　五、肉瘤融合蛋白基因
　　FUS基因突变导致的ALS是常染色体显性遗传性ALS，患者通常中年发病，目前是第二常见的ALS类型，约占FALS的5%和SALS的1%。FUS基因定位于16号染色体短臂1区1带2亚带（16p11.2），共有15个外显子，目前已发现60多种与ALS相关的突变，其中大多数集中在对蛋白质C端进行编码的15号外显子。携带FUS基因突变的ALS患者表现出典型的ALS表型，但这些ALS病例的临床病程是多样的。大量的动物实验表明，FUS基因缺失或发生与ALS相关的突变后，会导致运动神经缺失、神经肌肉接头处突触传递减少和线粒体等细胞器损伤。
　　第三节肌萎缩侧索硬化症的致病机制
　　经过几十年的不懈研究，人们在ALS的发病机制方面取得了一定的突破，但目前ALS的发病机制仍不十分清楚。多项研究结果表明，ALS的发病机制涉及多种分子途径，包括神经炎症、蛋白质异常聚集、氧化应激、内质网应激、核质转运体缺陷、RNA代谢异常、线粒体功能障碍、免疫异常轴突运输缺陷、兴奋性氨基酸毒性等。有趣的是，许多与ALS相关的基因似乎聚集在以下关键通路上：蛋白质质量控制和降解、RNA代谢、细胞骨架和轴突运输（图1-2）。
　　一、RNA代谢异常
　　大量的RNA结合蛋白参与了ALS的发病机制。通过对两种相关RNA结合蛋白TDP-43和FUS基因突变的鉴定，揭示了ALS的RNA代谢异常机制。其他RNA结合蛋白如血管生成素、异质核糖核蛋白A1等的突变进一步支持了RNA代谢异常可能在ALS中起重要作用。在正常情况下，这些蛋白主要存在于细胞核中，在转录、剪接、非编码RNA代谢和微小RNA生物发生中起着重要的作用。因此，核耗竭可能是有害的，并诱导明显的转录组异常。对聚集的细胞质的错误定位也可能诱导毒性。
　　二、神经炎症
　　神经炎症以小胶质细胞和星形胶质细胞激活、T淋巴细胞浸润和炎性细胞因子过量产生为特征，已被证明与动物和人类组织中的神经元丢失有关，在ALS症状前阶段也是如此。从在ALS死者大脑运动皮质及脊髓中发现免疫炎症反应相关细胞异常聚集，到认识到免疫炎症反应与ALS发病有关，经历了漫长的过程。最早，Charcot在ALS死者的脊髓侧索中发现由星形胶质细胞增生形成的神经胶质瘢痕。之后在对ALS死者进行尸检时，也发现皮质脊髓束及脊髓灰质的很多部位存在大量星形胶质细胞。
　　三、氧化应激