第1章　绪论
　　生命世界，包括人、动物、植物，乃至于细菌和病毒，大多会经历孕育、诞生、成长、衰老到死亡的过程。受自身生理和心理、环境因素等的影响，生命个体在生长的过程中不可避免地出现生命平衡的失调、紊乱，导致生命个体生病，进而需要寻医问药。医药不分家。医生在医治疾病的过程中，需要使用药物(pharmaceutical substance)。药物是修正和调节生命平衡的物质，通常是指具有医用价值的天然物质、人工合成物质和生物技术物质。
　　与药物相生相伴的概念就是药品(pharmaceutical product)。药品是一种或多种药物与辅料一起经优化配方和工艺制备而成的、具有一定剂型(formulatior，如片剂、胶囊剂、注射剂等)的商品。药品是与健康休戚相关的特殊商品，其特殊性就在于其作用对象是生命。药品一方面用于治病挽救生命；另一方面用于生产商获取经济或社会效益。《中华人民共和国药品管理法》规定：“药品，是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应证或者功能主治、用法和用量的物质”。
　　1.1　药物分析学
　　1.1.1　药物分析学的概念
　　药物分析学(pharmaceutical analysis)是药学(pharmacy)一级学科的重要二级学科之一，是研究药物或研发药品组成、结构、作用的量变和质变机制，以及质量控制的科学。简言之，药物分析学就是研究药物及其制剂的质量及其控制的科学，主要涉及分析化学、药物化学、药剂学、药理学、药事管理学、信息科学、计算机科学及人工智能等多个学科，应用于药物研究、生产、流通、使用和监督管理。
　　从新药研发过程来理解，药物是药品在没有取得国家批准前的称呼。例如，新药在研发(research and development，R&D)过程中，尚未取得国家批准生产上市之前称为药物，当其进行临床试验时称为“药物临床试验”，而不是药品临床试验。药品是经国家正式批准，有批准文号，且能上市销售的药物。所以，药物分析学贯穿在药物研发、药品生产、药品销售和使用的各个环节中，包括药物分析(特别是新药分析、临床药物分析等)、药品检验(pharmaceutical test或drug test)和质量控制(quality control，QC)等方面的内容。
　　1.1.2　新药研发与药物分析学
　　在如图1-1所示的新药研发过程中，需要经过新药发现(new drug discovery)、临床前研究(preclinical study)、临床研究申报(investigational new drug application，INDA)与临床研究(clinical study，包括临床Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期)、新药申请(new drug application，NDA)、上市批准(premarket approval)和上市后监测(post-marketing surveiuance，即临床Ⅳ期)等阶段。各阶段要求严格、时间漫长、投入巨大。
　　图1-1　新药研发过程
　　为了加强药品质量监管，世界各国都有其国家药品监督管理部门，如我国的国家药品监督管理局(National Medical Products Administration，NMPA)，美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)等，依法对药品的安全性、有效性、质量的可控性进行认真、严格的审查。只有经过认真、严格审查合规的药物，才能获得生产审批，药品方可上市销售。作为特殊商品，药品只有合格与不合格之分，不合格的药品不得出厂销售。进口药品也必须符合我国的相关规定并经相关部门审批，否则不得准入，更不能走私、销售。
　　人们通过对原辅料和包装材料、生产过程、检验过程进行质量评价，开展临床用药反应和产品稳定性评价，实施员工培训考核评价，形成一系列质量保证的规章制度。所以，质量管理包括质量检验、统计质量控制和全面质量管理等内容，是为了保证药品质量而进行有组织的协调行为。
　　为了更好地履行社会赋予的责任，药物分析学根据药品质量标准及《药品生产质量管理规范》的相关规定，采用有效的分析方法，加强药物/药品的质量检验、生产过程的质量控制、药品贮存过程的质量保障及临床使用阶段药物的安全有效，从各环节各方面不留死角，监测、控制药品质量。
　　例如，在新药发现阶段，药物分析学的首要任务是与其他学科一起，发现与优化先导化合物(lead compound)，研究其结构、性质、药效与体内过程、剂型与剂量等问题。其中，创新药物的结构研究主要采用光谱分析法和波谱分析法，其安全性评价和临床研究所需的体内药物分析则主要采用色谱-质谱联用技术。
　　药品检验是药物分析学的重要内容，是依据药品质量标准对药品进行质量控制，以防止不合格药品进入流通和使用环节，保证药品的安全性和有效性。药品质量直接关系健康和生命安全，因此仅仅有质量控制是远远不够的，药品生产的质量管理(quality management)必须以质量保证(quality assurance，QA)体系的建立和运行为基础，实施全面质量控制(total quality control，TQC)。
　　1.2　药物分析学的属性及社会责任
　　1.2.1　药物分析学的属性
　　药物分析不同于药品检验。前者是指在获准国家审批上市前，在药物研究过程中有关药物是什么、有多少、有关疗效行为如何等问题的分析测量，涉及先导化合物筛选与优化、药物作用机制探讨、中试工艺流程、人体药动学、毒理学等一系列相关测量问题，具有科学探索特征。
　　所以，药物分析学的科学性体现在如何解析先导化合物的化学结构、组成及纯度测量方法，并以此为基础开展体内的代谢途径及产物测量的研究，为药物分子设计、结构修饰、体内作用机制、代谢途径、制剂工艺和剂型研究等药物化学、药理学、药剂学及相关学科的发展提供理论和技术支持。
　　药品检验是指在药品获准国家审批后，在生产、销售、运输、贮存和使用过程中，从药品生产的原材料采购开始一直到药品临床使用、个性化用药服务等各阶段的质量检验和控制，涉及测量方法与技术的建立、质量控制的工程技术开发，因而药物分析学又有工程和技术性特征。
　　一般地，药品检验机构除药物生产厂家用于质量控制自行设定的测量机构外，还有专门的法定机构。有关测量技术及质量控制技术的开发，是大有前途的研究领域，特别是一系列涉及信息技术和人工智能技术等新兴领域的在线控制技术和实时控制技术等，需要药物分析工作者不断吸取交叉学科领域的理论和技术进行创新。
　　作为一门技术性很强的学科，药物分析学将为药物转化为药品的研发、生产、销售及临床应用等各个环节提供全过程质量控制(total process quality control)，为药品的安全、有效和质量的全面质量控制奠定基础。
　　例如，水杨酸是阿司匹林(乙酰水杨酸)生产过程中产生的工艺杂质，可能由于反应不完全而残余在阿司匹林药品中，也是阿司匹林在储藏过程中的主要降解产物，故而游离水杨酸就是阿司匹林药物质量控制的必检指标。水杨酸的鉴别可利用水杨酸分子中的酚羟基在弱酸性条件下与三价铁离子反应生成蓝紫色配合物，而水杨酸的含量则可以通过高效液相色谱仪来测定。所以，水杨酸的质量控制需要使用联合测量方法。如果进一步引入自动化和智能控制技术，这些联合技术开发用途将十分广泛，前景美好。
　　显然，对一个药物/药品的质量控制不仅包括鉴定和测量等内容，而且需要更为广泛的全面质量控制。全过程质量控制与全面质量控制有完全不同的内涵和外延。全面质量控制不仅涉及前述各环节的过程质量控制步骤，更涉及后期在生产、销售和Ⅳ期临床过程中的药品经济与管理、医患心理等多环节、多方位的综合性问题。
　　例如，水杨酸的全过程质量控制涉及原料、工艺流程、生产环境、包装条件、贮存、运输、使用等环节。但全面质量控制只有这些是不够的，还需要其他条件保障，如生产管理、技术人员素质、过程自动化和智能化等。
　　学习与思考1-1 (1)什么是药物分析学？
　　(2)药物分析学与分析化学有何关系？
　　(3)药物分析学有何作用？
　　(4)如何理解水杨酸在制备过程中的质量控制？如何理解水杨酸的全过程质量控制和全面质量控制？其各自的内容包括哪些？ 1.2.2　药物分析学的社会责任
　　药物分析是新药研发的有力工具，是新药研究这项复杂系统工程中的重要组成部分，也是各研发阶段相互衔接、关联、渗透及紧密合作的重要纽带。
　　首先，通过药物分析对先导化合物、原料药和创新药物的结构进行分析鉴定，为新药发现奠定前期基础；其次，通过药物分析建立药物质量标准，确保新药质量的合理性、安全性和可控性；再次，通过药物分析测定新药的体内动力学，提供如药物的吸收、分布、代谢和排泄等特征和相应生物作用机制，为新药的临床有效性和安全性提供数据基础；*后，在新药上市后，通过药物分析跟踪监测和再评价临床用药样本，切实保障新药安全性。
　　显然，药物分析技术的发展是创新药物研发强有力的技术支撑。所以，药物分析学有一个任务就是研究药物及其制剂的组成、理化性质，辨别药物真伪，检查药物纯度和测定药物含量。随着科技的发展，药物分析学的使命已由单纯的药品检验转化到质量监督检验，并向药物发现和药物全面质量控制发展，以更好地保证药品质量。
　　药物分析学需要不断深入药物/药品研发的各个环节，在研发、生产、流通、使用及监督管理等各个环节进行全面控制，以保证药品安全性、有效性和质量可控性。严格执行药品管理规范，对药物/药品研发的各个阶段进行全面质量控制，是每个药物分析研究者和从业者不可推卸且应该主动承担的社会责任。
　　1.2.3　药物分析学与相关学科的关系
　　药物分析学在与化学、生物学、医学和人工智能技术等多学科及技术的交叉融合中不断发展，逐渐从“服务支撑”向“创新引领”转变，既是一门基础性学科，又是一门技术性很强的应用型学科，是药物研究和药品开发、生产和使用过程中十分重要的基础。
　　除与药事管理(pharmacy administration)学科关系密切以外，药物分析学与药学的其他二级学科如药物化学、药剂学、药理学等，以及分析化学、计算机科学、人工智能技术等关系也十分密切。
　　例如，分析化学学科涉及的误差理论、溶液平衡理论也是药物分析学发展的理论基础，而分析化学方法和技术所表现出的简单、快速、灵敏、准确、实用性强的特点为药物分析学的发展提供了很好的基础理论铺垫和技术保障。所以，药物分析学是一门交叉学科，研究和应用范围都很广。
　　药学相关学科的发展极大地依赖于药物分析学。例如，在药物化学中，药物合成原料、中间体及成品质量，都离不开药物分析技术；在天然药物化学中，天然药物成分分离与结构鉴定，需要借助药物分析的原理与方法；在药理学中，药理作用、药效与其理化性质的关系、药物的体内动力学和药效学研究，需要药物分析学提供数据支撑；在药剂学中，固体制剂(如片剂)的溶出特性、药物稳定性及生物利用度研究，需要借助于药物分析实时测量。可见，药学各学科之间相互促进，相互渗透，共同发展，而药物分析学是基础、前提和保证。
　　1.3　药物分析学发展简史
　　药物分析学的发展反映了人类认识和利用客观世界的发展过程，是相关学科在药学领域的应用和发展。总的来说，药物分析学的历史与药物发现、开发及测量技术的发展密不可分，可分为药物的感官辨别时期、药物分析化学时期、药物分析学时期三个阶段。
　　1.3.1　药物的感官辨别时期
　　在远古时代，人类从生活经验中得知某些动物、植物、矿物等天然物质可以减轻疾苦、延年益寿，并慢慢积累了将天然物质作为药物使用的用法及用量等经验。至此，人们就有了药物，特别是药物优劣(质量)和药物用量的初步概念。
　　18世纪以前，人们主要使用天然的动物、植物和矿物药物，通常以感官和经验判断其质量优劣。“神农尝百草”就是关于当时鉴别条件下依靠感官对药物性质和质量进行评价的生动传说。
　　原始的药物质量评价随着天平的使用得以准确和量化。起源于神农氏、成书于东汉、

目录
前言
第1章　绪论　1
1.1　药物分析学　1
1.1.1　药物分析学的概念　1
1.1.2　新药研发与药物分析学　1
1.2　药物分析学的属性及社会责任　3
1.2.1　药物分析学的属性　3
1.2.2　药物分析学的社会责任　4
1.2.3　药物分析学与相关学科的关系　5
1.3　药物分析学发展简史　5
1.3.1　药物的感官辨别时期　5
1.3.2　药物分析化学时期　6
1.3.3　药物分析学时期　8
1.4　药物分析学的现状及发展趋势　9
1.4.1　药物分析学的现状　9
1.4.2　药物分析科学与技术的发展　10
1.4.3　药物分析的新对象　13
1.4.4　药物分析学的重要领域　14
1.5　药物分析学的学习和研究方法　14
练习题　15
第2章　药品质量要求　17
2.1　药品质量指标与相关要求　17
2.1.1　药品质量指标　17
2.1.2　药品标准　17
2.1.3　药品质量与技术要求　18
2.1.4　安全性技术要求　20
2.1.5　有效性技术要求　20
2.1.6　综合性技术要求　20
2.2　药品质量控制对策　21
2.3　药品质量标准及药品标准物质　22
2.3.1　药品标准物质　22
2.3.2　国家药品标准物质　22
2.4　《中国药典》　23
2.4.1　《中国药典》简介　23
2.4.2　《中国药典》的结构　24
2.4.3　ChP2020收载品种规模及特点　25
2.5　质量标准的构成　25
2.5.1　化学原料药质量标准中的项目　26
2.5.2　化学药物制剂质量标准中的项目　28
2.6　药品质量标准的制定　29
2.6.1　制定标准的原则　29
2.6.2　质量标准检测项目的确定　30
2.6.3　质量标准限度的确定　31
2.7　其他药品质量标准　31
2.7.1　国家药品标准　31
2.7.2　临床研究用药品质量标准　32
2.7.3　生产用试行药品质量标准　33
2.7.4　企业药品质量标准　33
2.7.5　地方药品标准　33
2.8　国外主要药典简介　34
2.8.1　《美国药典》　34
2.8.2　《欧洲药典》　34
2.8.3　《英国药典》　35
2.8.4　《日本药局方》　35
2.8.5　《国际药典》　35
练习题　37
第3章　药品质量设计与制药过程质量控制　38
3.1　质量源于设计理念　38
3.1.1　质量源于设计的概念　38
3.1.2　质量源于设计的内容　38
3.1.3　质量源于设计的特点　38
3.2　制药过程监控　39
3.2.1　过程分析技术　39
3.2.2　制药过程分析技术　40
3.3　在线分析系统与技术　41
3.3.1　在线分析系统　41
3.3.2　在线分析方法　43
3.3.3　在线分析技术　45
3.3.4　在线分析仪器　46
3.3.5　流动注射分析　47
3.4　传感器与控制系统　48
3.4.1　传感器与探头　48
3.4.2　在线控制系统　49
3.5　原料药生产的过程控制　50
3.5.1　原料药生产工艺　50
3.5.2　原料药生产过程的在线监测　51
3.5.3　应用实例——化学制药反应过程中底物与产物浓度的实时分析　53
3.6　原料和中间体质量控制　55
3.6.1　影响原料和中间体质量的因素　55
3.6.2　中药提取和浓缩过程的在线监测与实时分析　55
3.7　固体制剂生产的过程控制　55
3.7.1　混合均匀性在线监测　55
3.7.2　制粒过程在线监测　56
3.8　药用辅料的质量控制　57
3.8.1　药用辅料及其使用原则　58
3.8.2　药用辅料类别及管理　58
3.9　药品质量数据管理　60
练习题　61
第4章　药品检验　63
4.1　药品检验机构　63
4.1.1　监管方药品检验机构　63
4.1.2　被监管方药品检验机构　64
4.1.3　第三方药品检验机构　65
4.2　药品检验基本程序　65
4.2.1　取样及记录　65
4.2.2　留样及记录　66
4.2.3　检验及记录　66
4.2.4　报告及记录　67
4.3　伪劣药品检验　68
4.4　药品检验数据管理　69
4.5　药品检验样品管理　70
4.6　药品检验安全管理　70
练习题　71
第5章　药物分析方法学验证　73
5.1　方法学验证的意义　73
5.2　方法学的验证项目　73
5.2.1　准确度　74
5.2.2　精密度　75
5.2.3　专属性　77
5.2.4　检测限　78
5.2.5　定量限　79
5.2.6　线性　79
5.2.7　线性范围　80
5.2.8　耐用性　80
5.3　验证项目及限度选择　81
5.3.1　验证项目选择　81
5.3.2　验证限度选择　81
5.4　药物分析方法的转移与确认　82
5.4.1　分析方法转移　82
5.4.2　分析方法确认　84
练习题　86
第6章　常用药物分析法　87
6.1　药物的理化及生物学性质　87
6.1.1　药效、化学结构与理化性质　87
6.1.2　药效、剂型与理化性质　88
6.1.3　药效与生物学性质　89
6.2　物理分析法　90
6.2.1　相对密度测定法　90
6.2.2　熔点测定法　91
6.2.3　旋光度测定法　92
6.2.4　热分析法　92
6.3　化学分析法　94
6.3.1　化学鉴别法　94
6.3.2　杂质的化学法检查　95
6.3.3　含量测定法　95
6.4　光谱分析法　97
6.4.1　紫外-可见分光光度法　97
6.4.2　荧光分析法　100
6.4.3　红外分光光度法　101
6.4.4　原子吸收分光光度法　102
6.5　色谱分析法　104
6.5.1　薄层色谱法　104
6.5.2　高效液相色谱法　106
6.5.3　气相色谱法　109
6.6　色谱联用技术　111
6.6.1　气-质联用技术　111
6.6.2　液-质联用技术　112
6.7　生物分析法　114
6.7.1　酶分析法　114
6.7.2　电泳法　115
6.7.3　免疫分析法　116
6.8　药物分析方法的选择　118
6.8.1　分析方法的性能　118
6.8.2　分析速度及通量　119
6.8.3　分析成本　119
6.8.4　绿色分析法的选择　120
练习题　121
第7章　药物的鉴别试验　123
7.1　药物鉴别的意义　123
7.2　物理鉴别法　123
7.2.1　外观　123
7.2.2　溶解度　123
7.2.3　物理常数　124
7.3　化学鉴别法　125
7.3.1　常用的化学鉴别法　125
7.3.2　影响化学鉴别试验的因素　128
7.4　光谱及波谱鉴别法　129
7.4.1　紫外-可见分光光度法　130
7.4.2　红外分光光度法　131
7.4.3　核磁共振波谱法　133
7.4.4　质谱法　134
7.4.5　粉末X射线衍射法　135
7.5　色谱鉴别法　136
7.5.1　薄层色谱鉴别法　136
7.5.2　高效液相色谱和气相色谱鉴别法　137
7.6　生物及其他鉴别法　138
7.6.1　生物鉴别法　138
7.6.2　其他鉴别法　138
7.7　鉴别试验方法的选择　139
7.7.1　鉴别方法的选择原则　139
7.7.2　仪器分析方法在药物鉴别中的作用　140
7.8　一般鉴别试验与专属鉴别试验　140
7.8.1　一般鉴别试验　141
7.8.2　专属鉴别试验　145
7.9　含特殊元素的样品制备　146
7.9.1　不经有机物破坏法　147
7.9.2　有机物破坏法　148
练习题　151
第8章　药物杂质检查　152
8.1　杂质检查的原理及意义　152
8.2　杂质及其来源和分类　152
8.2.1　药物的纯度与杂质　152
8.2.2　杂质的来源　153
8.2.3　杂质的分类　155
8.3　杂质检查的项目及限度　156
8.3.1　有机杂质项目名称的选用　156
8.3.2　杂质检查项目及其限度确定　156
8.4　物理、化学及生物法杂质检查　160
8.4.1　物理法杂质检查　160
8.4.2　化学法杂质检查　161
8.4.3　生物法杂质检查　162
8.5　光谱法杂质检查　162
8.5.1　紫外-可见分光光度法　162
8.5.2　红外分光光度法　164
8.5.3　原子吸收分光光度法　164
8.6　色谱法杂质检查　165
8.6.1　薄层色谱法　165
8.6.2　高效液相色谱法　166
8.6.3　气相色谱法　168
8.6.4　毛细管电泳法　169
8.7　质量标准中杂质检查方法的选择　170
8.7.1　无机杂质检查方法选择　170
8.7.2　有机杂质检查方法选择　170
8.8　杂质限量的检查方法　173
8.8.1　对照法　173
8.8.2　灵敏度法　173
8.8.3　比较法　174
8.9　常见杂质检查法　175
8.9.1　氯化物检查法　175
8.9.2　硫酸盐检查法　176
8.9.3　铁盐检查法　176
8.9.4　重金属离子检查法　177
8.9.5　砷盐检查法　179
8.9.6　干燥失重检查　183
8.9.7　炽灼残渣检查法　184
8.9.8　易炭化物检查法　184
8.9.9　残留溶剂　185
8.10　药物稳定性检查　188
8.10.1　药物固有稳定性试验的意义　188
8.10.2　原料药稳定性试验的要求及考察项目　189
8.10.3　原料药稳定性试验的内容　190
练习题　192
第9章　药物的含量测定　194
9.1　药物含量测定的原理及意义　194
9.2　容量分析法简介　194
9.2.1　容量分析法的分类　194
9.2.2　容量分析法的计算　196
9.3　常用容量分析方法　198
9.3.1　常用酸碱滴定法　198
9.3.2　常用氧化还原滴定法　201
9.3.3　常用沉淀滴定法　205
9.4　常用仪器分析法　206
9.4.1　吸收光谱法　206
9.4.2　色谱法　208
9.5　含量测定方法的选择　210
9.5.1　容量分析法选择　210
9.5.2　仪器分析法选择　211
练习题　212
第10章　芳酸类药物分析　213
10.1　结构与性质　213
10.1.1　基本结构和性质特征　213
10.1.2　固有稳定性　216
10.2　鉴别试验结构与性质　217
10.2.1　化学鉴别法　217
10.2.2　光谱鉴别法　219
10.2.3　色谱鉴别法　219
10.3　特殊杂质检查　220
10.3.1　溶液的澄清度　220
10.3.2　游离水杨酸　221
10.3.3　有关物质　221
10.4　含量测定　222
10.4.1　酸碱滴定法　222
10.4.2　紫外-可见分光光度法　223
10.4.3　高效液相色谱法　224
10.5　体内芳酸类药物分析　224
练习题　226
第11章　芳胺及生物碱类药物分析　228
11.1　结构与性质　228
11.1.1　芳胺类药物的结构与性质　228
11.1.2　生物碱类药物的结构与性质　234
11.2　鉴别试验　237
11.2.1　化学鉴别法　237
11.2.2　光谱鉴别法　241
11.2.3　色谱鉴别法　242
11.3　特殊杂质检查　243
11.3.1　光学纯度检查　243
11.3.2　酮体和有关物质检查　243
11.3.3　降解杂质的检查　245
11.3.4　其他生物碱等有关物质的控制　246
11.4　含量测定　248
11.4.1　非水溶液滴定法　248
11.4.2　滴定法　249
11.4.3　紫外-可见分光光度法与比色法　252
11.4.4　高效液相色谱法　253
11.5　体内芳胺及生物碱类药物分析　254
11.5.1　体内药物分析的特点　254
11.5.2　体内药物测量　254
练习题　257
第12章　甾体激素类药物分析　259
12.1　结构与性质　259
12.1.1　特异性结构与性质