第一篇 总论
第一章 药物基因组学的历史、现状与发展趋势
药物基因组学旨在研究药物反应相关基因变化对药物安全性和有效性的影响。药物体内代谢、转运、作用靶点及疾病信号通路基因的变异是影响药物体内浓度和药物敏感性的主要原因之一，从而造成药物的个体差异。2003 年以来，人类基因组计划的完成为药物基因组学研究提供了重要的发展机遇，借助系统研究方法可跨越分子标志物从基础发现到临床转化之间的沟壑。本章将系统阐述药物基因组学的历史和研究现状，并对未来的发展趋势进行讨论。
第一节 药物基因组学的历史
“药物基因组学”的前身是“遗传药理学”，*早于1959 年由德国药理学家Friedrich Vogel 提出［1］。1957 年，Arno Motulsky 提出了“药物反应性可能是遗传和环境在特定疾病状态下交互作用的结果”的观点［2］。随后遗传药理学被定义为一门遗传因素对药物反应个体差异影响的学科。1997 年，Marshall *次提出“药物基因组学”［3］，尽管该词与“遗传药理学”几乎在无差别使用，但前者意味着科学家可以用全基因组的知识和技术对多个基因网络进行药物反应性的相关研究［4］。个体化用药是指以药物基因组学为基础，结合患者的性别、年龄、疾病亚型、合并用药、并发症等因素进行综合分析，达到精准指导患者用药的目的，即疗效*大化和毒副作用*小化。药物治疗由传统方式向精准医学模式的转变面临诸多挑战，需要各方资源的协同努力和共同推进。
古希腊哲学家毕达哥拉斯（Pythagoras ）描述的蚕豆病是*个关于遗传药理类性状的案例，即特定地中海人群食用蚕豆后出现溶血。随后研究证实葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（glucose 6-phosphatedehydrogenase，G6PD ）缺陷是引起红细胞溶血的主要原因。G6PD 缺陷症是*为常见的代谢酶缺陷症之一，在世界范围内受影响人群高达6 亿［5］。G6PD 呈现较高的遗传变异性，其变异种类高达140 余种［6］且大多数为罕见变异。G6PD 缺陷症造成的酶活性缺陷对某些上市药物（如排尿酸药拉布立酶）存在重要影响［7］，美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA ）已在药品说明书中提出警告。抗疟疾的联合制剂氯丙胍.氨苯砜（Lapdap）的撤市也是由于非洲G6PD 缺陷患者在应用该制剂时出现严重溶血［8］。
1950～1980 年的系列研究主要围绕药物代谢酶表型活性进行，通常借助探针药的代谢率判断某种药物代谢酶活性缺陷或降低［9］，如异奎胍羟基化代谢常用于评价CYP2D6 酶活性。表型评价目前仍是药物代谢酶活性的重要研究工具，如借助“鸡尾酒”法同时研究多种药物代谢酶体内活性表型和基因型之间的关联［10，11］。该技术的优点是有助于判断和排除某些未知基因多态性对酶活性的干扰或环境因素（如合并用药）造成的酶活性改变；缺点是检测技术较复杂、费用相对较高、通量较低等。
分子生物学技术的进展使遗传药理学由表型研究阶段直接进入致病或致效应基因核苷酸替换和单碱基变异研究阶段。超过100 种已知的CYP2D6 等位基因多态性或突变可引起酶催化活性增加、降低甚至缺失。部分变异导致该基因扩增为3～13 拷贝野生型基因，形成以酶活性大大增高为特征的超快代谢（UM）型，UM 型以非洲埃塞俄比亚人群*为常见［12-15］。20%～25% 的CYP2D6 代谢临床常用药物［16］，酶活性因个体遗传背景而存在显著差异。根据不同的等位基因组合可以预测表型并将其分类为CYP2D6 慢代谢型、中间代谢型、快代谢型和超快代谢型，并用于预测个体对通过CYP2D6 途径代谢的药物的药代动力学和药效动力学反应。慢代谢型者面临药物不良反应高风险（如美托洛尔引起的心动过缓）或治疗失败（可待因不能代谢为活性代谢产物导致镇痛效果不佳，他莫昔芬不能代谢为活性代谢产物导致肿瘤复发）［17］。CYP2D6 基因多态性引起药物反应性改变的案例屡见报道，其基因型对于选择性5-羟色胺再摄取抑制剂和抗精神病药物的关键作用曾被系统性综述［18，19］。但CYP2D6 基因型直接指导临床应用的例子仍然较少，需要更多前瞻性研究去证实。
人类基因组计划完成之前，基于聚合酶链反应（PCR）技术的分子检测手段可同时检测代谢酶、转运体和受体等多个基因，但绝大多数研究仍局限于单个基因或单个多态性位点［20］。2003 年人类基因组计划的完成和药物基因组学的兴起可使研究者通过新一代基因分型和测序技术对人类全基因组进行检测，海量遗传信息的解析和大数据的应用使药物基因组学研究进一步加速和深入（表1-1）。
表1-1 药物基因组学发展的里程碑事件
第二节 药物基因组学的现状
药物基因组学主要聚焦于两类基因多态性对药物反应的作用，第一类是药代动力学基因变异对药物吸收、分布、代谢和清除的影响，第二类是药效动力学基因变异对药物靶点敏感性或药物作用生物学通路的影响。目前药物基因组学研究主要针对遗传自父母亲的基因组DNA 变异，肿瘤研究同时研究基因组DNA 变异和体细胞DNA 变异对治疗效应的影响，部分疾病中基因组DNA 变异与病原微生物DNA 变异甚至肠道微生物组DNA 变异可影响疾病治疗的敏感性［21］。图1-1 展示了发表于PubMed 上关于“药物基因组学”文献数量的统计情况。
图1-1 关于“药物基因组学”的文献数量（截至2019 年5 月）
迄今为止，美国FDA 已批准在283 种药物的药品标签中增加药物基因组信息，其中大部分药物遗传学标签基于药物动力学基础，约占全部标签的36.4%［22］。临床药物基因组学实施联盟（Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium，CPIC）基于FDA、欧洲药品管理局（European Medicines Agency，EMA）、PharmGKB 等提供的药物基因组学信息，使用独特的等级评价判断遗传变异与临床表型之间的关联强度［23］。目前已发布了包括抗生素在内的239 个药物的基因检测指导标签，包括推荐检测等级（A、B 类）（表1-2）和证据薄弱等级（C、D 类）。CPIC 同时更新了24 种/类临床药物详细的基因检测指南，能有效提高药物安全性或有效性，避免不合理用药，从而达到更好的治疗效果。
表1-2 CPIC 指南推荐临床用药基因检测一览表（A、B 类）
续表
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