第1部分胎儿的发育毒性
第1章器官生理发育及其功能调控
摘要：人体组织器官主要形成于出生前后重要发育时期，该时期组织器官的发育状况对人体结构和功能有着决定性作用。胚胎在宫内的生长发育是一个复杂而漫长的过程，胚胎发育的不同时期各组织器官会发生一系列变化。在不同时期，胚胎发育会受到各种相应生理因素的调节，如多种局部因子（如糖皮质激素、胰岛素样生长因子）、多种内分泌轴（如下丘脑-垂体-肾上腺轴、肾素-血管紧张素系统）及其表观遗传修饰等，它们能促进各系统多组织器官的发育和完善。宫内发育不良既可导致低出生体重、畸形等近期危害，也可导致成年期多种疾病易感等远期危害。因此，了解各系统多组织器官的生理结构与功能发育过程，将有助于正确理解胎源性疾病的发生和发展。
引言
人体组织器官的形成主要发生在出生前后这一重要的发育时期，该时期组织器官的发育状况对人体的结构和功能具有决定性作用。胚胎（embryo）从受精卵开始到孕足月分娩，其组织器官在母体子宫内需要经过一系列复杂的生长发育过程。各组织器官的生长变化发生在胚胎发育的不同时期，并且受到各种生理因素的调节，这些生理因素使胚胎个体逐步发育成熟和完善。研究发现，胎儿宫内发育不良可导致低出生体重、畸形等多种不良妊娠结局，并存在潜在的远期危害。本书作者团队的研究表明，孕期不良环境（如多种外源物暴露、营养缺乏）可导致子代宫内发育不良及成年后多种疾病易感（汪晖和焦哲潇，2017）。因此，胚胎宫内发育是否良好与其成年后疾病的发生和发展有着密切的联系，了解各系统多组织器官的生理结构与功能发育过程，将有助于正确理解本书所涉及的成年疾病胎儿起源这一科学问题。
1.1胚胎（胎儿）的生理发育及其调节因素和影响因素
胚胎从受精卵到发育为成熟个体是一个漫长的过程。在发育的不同阶段，胚胎（胎儿）生长发育受到多种因素的影响。
1.1.1胚胎（胎儿）的生理发育概述
从受精卵形成到胎儿出生共需要40周，约10个月。此过程可以分成三个时期。着床期：从受精到第2周末二胚层且胚盘出现称为着床期。在此期，受精卵经历卵裂、胚泡形成、植入等过程完成着床；随后，受精卵增殖分化为圆形的二胚层胚盘，绒毛膜形成，准备进入下一阶段。
胚胎期：第3～8周末称为胚胎期，为脑部器官以及心脏、胃、肠、肝等内脏器官开始分化的关键时期。一月龄的胚胎，胚芽长约1 cm，胎体呈弓形，眼、耳、鼻的痕迹开始出现，还有一条小尾巴。二月龄的胚胎初具人形，胎体长约4 cm，头大，眼、耳、鼻、口、四肢已具雏形。心脏已形成且有心脏搏动，心脏超声可以检查出来。于此期末，胚胎的各器官、系统与外形发育初具雏形。
胎儿期：第9周至出生为胎儿期，此期内的胎儿逐渐长大，各器官、系统继续发育成形，部分器官出现一定的功能活动。三月龄的胚胎开始进入胎儿阶段，胎儿身长约9 cm，生殖器已发生，手、足、四肢开始活动。四月龄的胎儿身长约16 cm，皮肤色红，光滑透明，可以透过皮肤见到皮下血管，依据外生殖器可辨男女。开始出现胎动。X射线检查可以发现胎儿的骨骼阴影。五月龄的胎儿身长约25 cm，头长占身长的1/3，有毳毛，开始出现呼吸、排尿及吞咽等生理功能，胎动活跃，能听到胎心。六月龄的胎儿身长约30 cm，面目清楚，骨骼健全，皮肤呈现皱纹，皮下脂肪开始生长，内脏均已发育。七月龄的胎儿身长约35 cm，皮肤发红，多皱，皮下脂肪少，开始长出头发、指甲。男婴睾丸已下降至阴囊。出生后能啼哭与吞咽，但生活力很弱，精心护理可能存活。此时娩出的胎儿叫作“早产儿”。八月龄的胎儿身长约40 cm，皮肤颜色深，面部毳毛已脱落。九月龄的胎儿身长约45 cm，皮肤呈粉红色，皮下脂肪较多，面容皱纹消失，指甲已达指尖。十月龄的胎儿身长约50 cm，皮肤上盖有胎脂，皮肤呈粉红色，皮下脂肪发育良好，外观丰满，生殖器已完全发育。
1.1.2胚胎（胎儿）生理发育的调节因素
胚胎（胎儿）的生理发育受到自身多种因素的调控，其中细胞因子和表观遗传修饰起着较为关键的作用。
1.1.2.1细胞因子调节
细胞因子是机体内环境的重要调控因素，其可通过对组织器官的直接调控而参与早期胚胎（胎儿）发育。目前已知参与胚胎（胎儿）生理发育调控的细胞因子有胰岛素样生长因子、成纤维细胞生长因子等，然而它们的调节机制尚不完全清楚。胰岛素样生长因子（insulin-like growth factor，IGF）是一类具有胰岛素样生物活性的细胞生长因子，在胚胎发育的各个阶段均发挥着重要功能。目前已发现的IGF有两种类型：IGF1和IGF2。IGF作为一类重要的生长发育调节因子，不仅能促进细胞的有丝分裂和胚胎的细胞增殖，还能促进细胞分化。研究表明，人类和其他哺乳动物胎儿血清中的IGF1水平与胎儿出生体重及身长呈正相关关系。IGF1能够促进小鼠胚胎DNA、RNA和蛋白质的合成，促进脂肪细胞的分化。IGF1和胰岛素共同作用可启动卵裂、促进胚泡形成，并且可刺激胚细胞和滋养层细胞中的蛋白质合成（吴际等，1998）；在胚泡期，随着IGF1浓度的增加，胚胎的蛋白质合成相应增加。此外，IGF1也可促进胚胎肌肉组织的发育（Li et al.，2002），刺激胚胎睾丸间质细胞的有丝分裂，并促进其分化（Rouiller-Fabre et al.，1998）。IGF2作为胚胎生长因子，不仅可以促进细胞增殖和分裂，还能调节胚胎的物质代谢。在妊娠中后期，胎儿血清中的IGF2可随血流抵达各组织器官，与靶细胞上相应的受体作用，促进细胞DNA、RNA及蛋白质的生物合成。小鼠胚胎IGF2基因失活后，胚胎早期的生长发育就会受到影响，至分娩时体重仅为正常出生体重的60%。缺失胎盘IGF2基因的转录体P0也会影响胎盘自身发育，导致宫内发育迟缓（intrauterine growth retardation，IUGR）。IGF2能促进成肌细胞增殖、肌纤维分化以及软骨中Ⅰ型胶原形成（D’Ercole et al.，1996）和肾发生（Doublier et al.，2001），促进胎儿肠上皮细胞和肠道成纤维细胞的分化。
成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor，FGF）是重要的细胞间信号分子，调控许多胚胎发育和器官形成的过程。FGF信号是小鼠胚胎植入细胞增殖和存活所必需的，也是原肠胚期细胞迁移必需的细胞因子。在原肠胚形成前的胚胎外胚层中，FGF5表达急剧增加（Basilico et al.，1992），提示FGF5可能在原肠胚期起重要作用。FGF在胚胎发育后期可调控脑组织、牙齿、肢体、肺、肾和其他器官的发育。许多FGF成员在脑组织发育的不同阶段表达，FGF6在小鼠中枢神经系统和骨骼肌中表达，在胚胎大脑中的表达信号较强。牙齿的形态发生需要上皮-间质的相互作用，FGF3、FGF7和FGF10等多种FGF参与了这一过程（Jernvall et al.，2000；Kettunen et al.，2000）。FGF信号途径在肾发育过程中也起关键作用。大鼠胚胎发育期间肾表达除FGF6外的FGF1～FGF10信号（Drummond et al.，1998）。
1.1.2.2表观遗传修饰调节
表观遗传修饰（epigenetic modification）是指DNA序列不发生变化，但基因表达却发生可遗传性的改变。大量研究显示，哺乳动物胚胎发育过程中伴随着多种表观遗传修饰的改变，表观遗传修饰相关酶及其引起的修饰改变对于胚胎发育基因组的重编程和早期胚胎发育模式的建立起着至关重要的作用。表观遗传修饰主要包括DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA调控。在哺乳动物的基因表达调控中，DNA甲基化和组蛋白修饰具有协同作用（Delcuve et al.，2009）。整体DNA甲基化水平在胚胎发育的不同时期存在差异，基因的两次DNA甲基化重编程发生在配子形成和早期胚胎发育阶段，在这两个阶段会发生全基因组范围内的DNA去甲基化后的再甲基化。**阶段的DNA甲基化重编程是亲代印记基因去除和重新确立所必需的，第二阶段的DNA甲基化重编程是受精卵获得分化全能性并产生新个体所必需的。卵细胞受精后，精子染色质发生去浓缩，此时去除富含精氨酸的鱼精蛋白，取而代之的是母源性组蛋白。母源性组蛋白4赖氨酸（histone 4 lysine，H4K）5/12/16和组蛋白3赖氨酸（histone 3 lysine，H3K）9/14/18的修饰伴随染色体的去浓缩而逐渐建立起来。在胚胎发育早期阶段，存在明显的组蛋白修饰不对称性，母源性染色体富含甲基化组蛋白（尤其是组蛋白3赖氨酸4甲基化），父源性染色体上则以组蛋白低甲基化修饰为主。在胚胎发育的2细胞期，母源性染色体富含H3K9me3修饰，而在父源性染色体上该修饰被去除。此时期主要是合子基因组的活化，合子基因特定区域的组蛋白（如H2A、H3和H4）同时发生显著的乙酰化。进入胚胎发育的4细胞期后，父系、母系基因组的组蛋白修饰不对称性渐渐消失，每个卵裂球的H3K27me、H3K4me、H3K9me水平相当。到达胚泡期，第二种组蛋白修饰发生在内细胞团和滋养外胚层之间。
1.1.3胚胎（胎儿）生理发育的影响因素
整个妊娠期母体-胎盘-胎儿构成一个整体，胎儿维持正常生长发育所需的营养物质由母体通过胎盘转运而来，同样的，胎儿代谢产生的废物也需要通过胎盘转运至母体进行排泄。因此，胚胎（胎儿）的生理发育受到母体和胎盘等多种因素的影响。
1.1.3.1母体影响因素
胚胎（胎儿）的生长在母体子宫内完成，因此母体的遗传基因、营养状态都可以影响胚胎（胎儿）的生长发育。研究发现，母体的身高与其子宫容积、胚胎生长潜能相关，是决定胎儿身材的主要因素（Peleg et al.，1998）。母体通过胎盘供给胚胎（胎儿）氧气及胚胎（胎儿）生长发育所需的营养物质，因此孕期母体的营养摄入及代谢对胚胎（胎儿）的生长具有重要的影响。在妊娠4～9个月时，母体需增加营养摄入，尤其应注意增加蛋白质摄入，以满足胎儿及胎盘的需要。
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