第1章中子俘获疗法的原理和根源
沃尔夫冈 A.G.索尔文
1.1原理
硼中子俘获疗法（BNCT）是一种二元形式的放射治疗，它利用非放射性核素硼的高倾向性俘获热中子，从而引起瞬发的核反应。反应产物具有高的线性能量转移特性。这些粒子在水中或组织中的路径长度在4.5～10范围内，因此产生的能量沉积仅限于单个细胞的直径。所以，从理论上讲，有可能实现对那些吸收了足够量1QB的肿瘤细胞进行选择性照射，并且同时避免损伤正常细胞。基本核反应如下所示:
1932年查德威克（Chadwick）发现了中子W，泰勒（Taylor）和戈德哈贝尔(Goldhaber）1935年描述了10B(n，a）7Li反应[2]后不久，洛希尔（Locher）于I936年发表了在癌症治疗中使用中子俘获反应的基本思想：“特别是，存在引入少量的强中子吸收剂，用于释放电离能（一个简单的例子就是将一种可溶无毒的硼、锂、钆或金的化合物注入到一个浅表的癌症中，然后用慢中子轰击）。”
有许多核素具有很高的吸收热中子的特性丨表1.1），这些热中子假设可能用于中子俘获治疗。原子核俘获热中子的概率，称为中子俘获截面（ath），使用靶恩(1b=10-28m2）来度量。
表1.1中列出的大多数核素通过反应与热中子相互作用。由此产生的光子辐照效应并不局限于标记的“靶细胞”；因此，无法获得假定的中子俘获疗法（NCT）选择性。另一方面，这样的Y辐照可能导致小体积内更均匀的剂量分布。一些作者被这一选项所吸引，特别是对157Gd的髙截面感兴趣。综上所述，这种方法似乎也很有吸引力，因为157Gd作为顺磁介质可用于核磁共振成像对比增强。已经进行了大量临床前研究，但并未显示这种方法的真正好处。使用157Gd(n，Y）反应时产生的俄歇电子的建议在临床相关的生物学试验中无法实现。然而，另一种研究不多的方法是使用6Li和235U，其反应产物可能比具有更大的生物效应。然而，特别是铀的放射性和它对骨骼的附着性，以及铀离子产物的能量范围广，使它难以处理。有人提出将它作为屏蔽好的种子植入物，再结合外部照射一起来克服这些问题，但从未被测试过。由于这两种同位素在军事和战略上的重要性，这两种同位素的应用都受到限制，这可能限制了有关研究以及出版物的发表。
中子俘获治疗的基本实验工作和所有临床应用都是基于1QB。
克鲁格（Kruger）在1940年发表了关于BNCT的第一个实验结果他在体外用硼酸和中子照射处理肿瘤碎片。在小鼠体内植入后，与对照组相比，这些肿瘤显示出较低的移植效率，对照组分别用硼酸或热中子治疗。同年，扎赫勒（Zahl）等人在小鼠肉瘤的含油悬浮液中注射硼酸或硼后，研究了中子俘获疗法（NCT）在体内的疗效网。很快，提出了NCT治疗脑肿瘤的方法@，因为那里缺少血脑屏障，这意味着肿瘤中硼化合物的选择性摄取，而正常的大脑会受到保护[3叱研究证实了人脑肿瘤中的硼浓度高于正常脑。
在早期生物学实验10年后，首次在人类身上进行了临床应用。BNCT的临床应用历史可分为四个阶段：
1.2美国早期临床应用
1951年至1961年在美国的早期临床应用；
1968年至20世纪80年代末，畠中（Hatanaka）等人在日本的开创性工作；
.从20世纪90年代中期开始并仍在进行的前瞻性早期临床试验；
.从2012年开始使用基于加速器的超热中子设施。
1.2美国早期临床应用
从1951年2月到1953年1月，第一批患有恶性胶质瘤（可能是多形性胶质母细胞瘤）的患者在布鲁克海文石墨研究反应堆进行了治疗Pi-iM。其中8名患者曾因脑瘤接受过常规放射治疗。96%的富硼砂作为硼载体。在照射前，通过静脉注射立即给予含有20g硼砂的100ml水溶液。虽然大量的硼砂导致了一些毒性，但未观察到严重的辐射诱导副作用。照射分为1、2或4个分次治疗，间隔5～6周。10例患者中有9例临床症状短期改善。所有的患者都死于病情进展。第一组患者的中位生存期为97天（43～185天），与光子治疗后的结果相当。
实验人员对反应堆进行了改造，目的是在启动第二个治疗系列之前优化设施，第二批包括9名患有高度恶性脑瘤的患者。现在使用的是五硼酸钠，与硼砂相比毒性更小。10B的给药量高于第一系列。现在，出现了严重的副作用，如无法治疗的头皮放射性皮肤病，有些还伴有深部溃疡。中位生存期为147天（93～337天）。
对第三批9名患者，在放疗前立即将五硼酸钠注入肿瘤半球的颈内动脉，以避免头皮处的高1QB浓度。这些患者都没有出现严重的皮肤反应。中位生存期为96天（29～158天）。这一结果与目前常规放疗后的结果相似。
下一步的目的是缩短照射时间，在此期间肿瘤和大脑之间的1QB梯度期望达到*佳值。为了提高注量率，建造了一个紧凑型高通量反应堆，即5MW水慢化布鲁克海文医学研究反应堆（BMRR）。1959年至1961年，共治疗了18例脑瘤患者。采用临时皮瓣反射和6Li屏蔽保护。虽然这种预防措施避免了无法愈合的溃疡，但并不能完全预防放射性皮炎。此外，术后放疗区内发生感染。通过持续引流脑脊液和静脉注射尿素来治疗颅内压升高并发症。然而，18例患者中有4例在放疗后2周内死于脑水肿和顽固性休克。中位生存期为3个月（3～170天）。
同一时期，另外17例患者胶质母细胞瘤16例，髓母细胞瘤1例）注射富硼的4-羧基苯基硼酸后，在麻省理工学院的反应堆上接受照射。其中一些患者接受的是低毒性的十氢硼酸二钠，它含有更多的硼剛。这个队列中的中位生存期是5.7个月。这与在马萨诸塞州总医院由同一名医生用常规方法治疗的患者的生存时间相似。然而，在几个月内观察到严重的副作用，如急性脑水肿和血管周围纤维化，尤其是出现了脑坏死。
1961年，这些令人失望的结果导致BNCT在美国停止了30年。对于这些不良结果有几种解释：可用的含硼化合物没有选择性地积聚在肿瘤组织中。有些观察结果只能用血液、大脑和皮肤中高浓度的硼来解释。事故的一个相关部分可能是热中子的深度剂量分布不良导致肿瘤低剂量和皮肤高剂量。然而，另一个重要方面是低估了入射快中子和光子以及患者核反应产生的质子和Y对吸收剂量的贡献。还需要提醒的是，在那些日子里，防止大剂量放疗后脑水肿的皮质类固醇还不可用。
1.3在日本的开拓性工作
1968年，畠中坦（Hiroshi Hatanaka）开始了BNCT的革新，将索洛韦（Soloway）等人*近合成的硼化合物巯基十一氢十二硼酸二钠Na2B12HnSH(BSH）引入临床应用。药物是在动脉内注射的。肿瘤切除后作为术中放疗（图1.1）进行治疗，直接暴露肿瘤床和颅骨屏障[46_49]。皇中报告了令人兴奋的结果，在一小群精心挑选的患有3级和4级恶性胶质瘤的患者中，5年生存率为58%。1989年，我在巴黎第17届国际放射学大会上第一次见到他，他非常担心除了我之外没有人真正欣赏他的工作和成果。我们进行了深入交流，并一起吃了一顿丰盛的晚餐，我从他那里得到了一份打印在电脑纸上的结果，如图1.2所示。经过一番犹豫，这些数据激发了全世界在日本以外地区开始新的临床试验的努力。
畠中周围的研究小组提出了许多创新的BNCT方法，例如对患者应用重水以获得更好的剂量分布，BNCT用于儿童脑瘤，以及BSH的药代动力学，这些方法在这里无法一一提及。
这里必须提到另一位来自日本的先驱者，他引入了BNCT临床试验中使用的第二种药物：1987年，三岛（MisWma）开始使用对硼苯丙氨酸（BPA）治疗超级恶性黑色素瘤。据推测，恶性黑色素瘤产生黑色素的特殊代谢活动可能促进黑色素前体类似物的摄取。即使这个假设没有被证实，BPA现在也是BNCT现代临床试验中*常用的药物。皮肤黑色素瘤的浅表位置也使得热中子束治疗这些肿瘤成为可能。这种途径是将BNCT应用于中枢神经系统以外的其他肿瘤的重要步骤。
1.4基于反应堆的超热中子源和前瞻性临床试验
20世纪90年代初，美国和欧洲开发了超热中子源来治疗深层肿瘤。这些设施为1994年在布鲁克海文和剑桥以及1996年佩滕开始对照前瞻性临床试验创造了条件。随后，芬兰、瑞典、捷克共和国、日本阿根廷和中国_建立了类似的设施，为患者提供治疗。BNCT的临床适应证扩展到其他疾病，如头颈部肿瘤、脑膜瘤、胸膜间皮瘤和肝细胞。所有这些临床工作在本章中无法详细描述，但大多数都是本书内容的一部分。
尽管有这些活动，BNCT仍被视为一种实验模式，为了将这一有希望的想法发展成临床上可行的治疗方法，进一步的研究活动是必要条件。然而，这一时期真正重要的进展是认识到BNCT作为一种新的肿瘤治疗方法必须遵循循证医学的正常程序。必须设计临床前研究和临床试验来收集数据，以允许监管当局批准这种治疗模式。临床试验本身是高度复杂的，涉及用于人类患者“新的”、非商业上可买到的药物和常规放疗中未使用的照射束。
围绕着佩滕的高通量反应堆(HFR），在欧盟委员会支持的几个研究项目的框架下，第一批强制遵循上述要求的研究小组中的一个成立了。欧盟委员会要求的国际方法导致了这样一种情况：一名德国放射肿瘤学家不得不在欧盟委员会拥有的一个反应堆里对一名法国或奥地利患者进行放射治疗，这种实验药物正在荷兰一家医院制备和应用。在这种情况下，来自欧洲不同国家的监管机构参与其中，必须在组织方面、医学物理和剂量报告、试验设计和统计、辐射防护等各个层面的质量管理方面作出巨大努力欧洲癌症研究和治疗组织（EORTC）给予的特别支持是克服这些障碍的先决条件。
BNCT导致了高度复杂的剂量分布，不同剂量组分具有不同的生物学效应。从放射生物学和医学物理学的角度来讨论BNCT这一具有挑战性的方面。国际组织开始认识到制定标准的必要性。国际原子能机构于2001年发表了一份关于NCT的技术文件。在欧盟研究项目的框架内，制定了BNCT剂量测定的国际实施规程。不同设施的超热中子射束的放射生物学和剂量学相互比较已经开始。
与所有这些努力和科学进步不同的是，一个内在的问题导致了世界范围内的严重集体反对。到目前为止，只有核反应堆产生的（超）热中子束的强度足以满足BNCT的要求。这些设施很大程度上依赖于政治支持。由于不同的原因，20世纪90年代建造和开放的大部分BNCT设施不得不中断患者的治疗。这些关闭是源于政治和经济原因，而不是由于临床结果。BNCT治疗实际上只有在台湾清华大学（中国）的清华开放池式反应堆（THOR）和巴里洛切原子中心（阿根廷）的RA-6反应堆才有可能。
1.5BNCT主流之外
在意大利帕维亚（Pavia）采用了一种完全不同的方法，即使用TRIGA反应堆的热中子孔道来治疗两名患者的移植肝脏，这些患者的肝脏有结直肠癌的多处转移，经过中子照射后的肝脏再移植回患者。两名患者中有一人活了好几年。这一成功激发了其他小组进一步评估体外BNCT的可能性。
在20世纪的70年代和80年代，由于这些粒子的高的线性能量转移（LET），快中子疗法被视为抗癌的重要贡献不幸的是，快中子疗法的优点只能
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