第一章 胃癌前病变概述
第一节 概念
21世纪以来，随着肿瘤分子生物学研究的不断深入，人们对肿瘤细胞的发生、发展过程有了更具体的了解。正常组织细胞在外源性或内源性致癌因子的长期影响下，其中的某些基因表达异常，转变为变异的组织细胞。这种基因表达异常一旦发生，便可不断累积，且以进行性加重的趋势发展。这些变异的细胞失去了正常组织细胞所必备的*重要和关键的生物学特征，且完全脱离了机体调控机制，表现出过度增殖的恶性特征，*终导致癌变。经过复杂的生物学过程，正常组织细胞逐渐演变为恶性肿瘤细胞，在这个过程中，这些恶性肿瘤细胞可能会增殖、生长，但还没有能力侵入周围组织，所以被认为是良性生长，也有学者称其为变异细胞。因此，癌前病变是指基因表达异常，但尚未真正癌变的一类病变。
一、癌前病变的概念
癌前病变是一个病理学概念，也是被病理学家用于描述病变形态学的名称，是指一类具有细胞不典型性和分化异常的增生性病变，这种病变以后可能会在不同程度上发展成侵袭性癌。癌前病变是恶性肿瘤发生前的一个阶段，然而并非所有癌前病变都会发展为癌，也并非所有恶性肿瘤在其发生与发展过程中，都必须经过癌前病变这一阶段。虽然在形态学上病理学家对癌前病变的看法暂不完全一致，但多数学者认为上皮的异型增生（dysplasia）是癌前病变。因此，癌前疾病是指某些在统计学上具有明显癌变危险的，不及时治愈，则有可能转变为癌的慢性疾病。
关于癌前病变，人们对它的认识尚处在不断探索、学习和深化的过程中，因此命名也不统一。在英语文献中，和癌前病变有关的较常出现的名称有“dysplasia”“atypical hyperplasia”“intraepithelial neoplasia”“preinvasive cancer”“preinvasive lesion”“cervical cancer precursor”“precancerous lesion”“precancerous condition”“premalignant lesion”“premalignancy”“incipient neoplasia”。
癌前病变并非癌症，但是容易进展成癌症。致癌因素所致的“正常上皮→单纯增生→异型增生→原位癌→浸润癌”的演变过程被认为是癌症发生、发展的经典模式。目前，学术界一般认为自异型增生开始即进入癌前阶段。癌前病变和癌前疾病是癌症发展过程中的关键阶段。恶性肿瘤种类繁多，尚不能说癌前病变是所有肿瘤发生的必经阶段，不过多数肿瘤确实存在相关的癌前病变，在癌前病变的基础上进一步发展为癌。有些类型的癌至今不清楚其癌前阶段，也不是所有的癌前阶段均会发展成浸润癌，即真正意义上的癌症状态。随着对疾病进展及分子病理学的进一步研究，病理学名称也在概念上出现了微小差别。例如，*初的不典型增生及异型增生均包括轻、中、重度异型增生和原位癌，而近几年推荐使用的上皮内瘤变，分为高级别上皮内瘤变和低级别上皮内瘤变，这将癌前阶段的高危、低危状态区分得更加具体和明确。炎症修复性及非肿瘤性的不典型增生在各系统诊断分类中已不再将其纳入癌前病变。而真正有克隆性分子改变的异型增生被进一步划分为高级别上皮内瘤变和低级别上皮内瘤变，并且学者们主张废弃“原位癌”这一名称，以避免与真正浸润癌混淆。
狭义的癌前病变通常作为临床上的病理专业术语，用来描述特定的细胞、组织结构改变。广义的癌前病变内涵目前难以确定，常泛指上皮细胞从非正常状态发展至典型癌之前的演变阶段。世界卫生组织（World Health Organization，WHO）在1978年首次明确定义癌前病变（precancerous lesion）为“一种更容易发展为恶性肿瘤的组织学改变”，凡是发展成恶性肿瘤的可能性超过20%的各种病变，都称为癌前病变。它的组织学类型繁多，不同器官或不同部位，其癌前病变类型也不同。
二、临床常见的癌前病变
恶性肿瘤种类复杂，大多数上皮性恶性肿瘤均已发现有相关的癌前病变。
（一）胃癌前病变
从广义上来说，正常组织到胃癌之间任何一个阶段的病变都可以称为胃癌前病变。进展为胃腺癌*常见的胃黏膜状态是胃黏膜萎缩和肠上皮化生（intestinal metaplasia，IM），已经出现肿瘤形态学改变的病变即胃黏膜上皮内瘤变或异型增生，属明确的癌前病变，这些都是胃癌发生的独立危险因素，为胃癌的发生提供了基础条件。因此，胃黏膜萎缩、肠化生和异型增生（上皮内瘤变）均有发生胃癌的风险。东亚地区胃癌发病率*高。我国胃癌发病率仅次于肺癌，位居第2位，发病率由高到低依次是中、东、西部地区。
（二）口腔癌前病变
口腔癌前病变是口腔鳞癌*重要的来源之一。口腔黏膜癌前病变主要有口腔白斑和口腔红斑，1979年的 WHO口腔癌前病变临床分类中还包括与吸烟相关的角化症。与上述癌前病变相关的还有一组所谓的癌前状态，如口腔扁平苔藓、口腔盘状红斑狼疮和黏膜下纤维化等。临床上的口腔白斑、口腔红斑等是否为真正的癌前病变还需要病理学证据。病理学的诊断结果也是治疗癌前病变的先决条件。因此，组织病理学上对癌前病变的认识显得非常重要。目前，病理学认为癌前病变有上皮异常增生者就意味着以后病变进展为癌的可能性较大，即为真正的癌前病变，应采取积极的治疗措施，否则进展为癌的可能性较小一些，治疗可相对保守。
2005年 WHO口腔癌前病变组织学分类指出口腔的癌前病变（上皮性前驱病变）主要包括白斑和红斑（癌前状态仍单独列出）。口腔白斑的定义是：“可疑有癌变危险性的白色斑块，前提是排除无癌变危险的已知病变”。这是个临床名词，没有任何特别的组织病理学含义，但内容更为具体，对临床实际也有更明确的指导意义。对于口腔红斑，学者们较为认可1978年 WHO的定义，即“临床和病理学上都不能定义为任何其他疾病的鲜红色斑块”。
（三）鼻咽癌前病变
国内学者通过大样本的人鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）旁上皮病变鼻咽组织活检切片的观察、分析及对 EB病毒血清学阳性人群进行长达12年随访，*终总结出鼻咽癌癌变过程的形态学顺序是：鼻咽黏膜上皮鳞状化生→上皮异型增生→原位癌→微小浸润癌，并将 NPC的癌前病变定义为鼻咽黏膜上皮异型增生。
（四）头颈部癌前病变
头颈部位包括耳、鼻腔、鼻窦、鼻咽、口咽、下咽、喉、口腔、涎腺、甲状腺、颈段食管和颈段气管。发生于头颈部位的良性和恶性肿瘤在临床上都很常见，其癌前病变和癌前疾病包括鼻腔鼻窦内翻性乳头状瘤、喉白斑、喉乳头状瘤、喉角化症、慢性肥厚性喉炎、腮腺多形性腺瘤、甲状腺炎、甲状腺结节等。
（五）肺癌前病变
肺的癌前病变包括鳞状上皮不典型增生和原位癌、不典型腺瘤样增生及弥漫型特发性肺神经内分泌细胞增生。支气管镜下可见的肺癌前病变主要是肺鳞癌的癌前病变，即鳞状上皮不典型增生及原位癌。肺癌前病变的自然进程及其进展为肺癌的风险目前并不是十分清楚。但有研究表明，单个癌前病变的恶性进展风险相对较小，高级别的癌前病变（重度不典型增生和原位癌）有较高的肺癌风险。
（六）食管癌前病变
食管癌的形成与食管癌前病变及癌前疾病有关。食管癌前病变不是独立疾病，主要是指食管上皮发生的病理学改变，如鳞状上皮不典型增生及原位癌等。与食管癌形成相关的独立的食管疾患称为食管癌前疾病，如巴雷特食管（Barrett esophagus）等。
（七）结直肠癌前病变
结直肠癌可概括为散发性结直肠癌及遗传相关的结直肠癌。其癌前病变包括肠管内新生物性息肉、腺瘤，以及肠道慢性炎症性息肉或溃疡，如慢性溃疡性结肠炎及克罗恩病。散发性结直肠癌常无特征性的临床表现，遗传相关的结直肠癌前病变则可见相关临床症状，可以此作为诊断依据。
（八）肝胆系统癌前病变
由于肝胆系统复杂的解剖组织结构，其癌前病变和癌前疾病的研究相当困难，因为在实质脏器很难观察到从不典型增生发展为原位癌的过程。解剖学上认为肝细胞不典型增生、腺瘤样增生和肝硬化三种形式比较常见，且与肝癌的癌前疾病相关。病理研究证明，在肝硬化假小叶内发现肝细胞不典型增生的频率很高，肝硬化向肝癌转化的过程可能就是由肝细胞不典型增生恶性演化形成的。瘤样增生的病理特征是肝呈弥漫性结节性改变，肝的大小可以正常，也可以增大或缩小。在腺瘤样增生肝组织中，可以发现肝细胞不典型增生。对肝细胞不典型增生的研究发现，其 DNA含量、染色体核型分析、核面积、核不规则指数等趋同于肝癌细胞。肝细胞不典型增生中某些基因表达产物明显减少或消失，而癌基因产物等较正常肝细胞明显增加。简单来讲，这种类型的细胞已经接近于肝癌细胞。
（九）胰腺癌前病变
依据 WHO胰腺肿瘤分类，胰腺主要的癌前病变包括胰腺导管上皮内肿瘤3级、胰腺导管内乳头状黏液性肿瘤、胰腺导管内管状乳头状肿瘤、胰腺黏液性囊性肿瘤等。
（十）乳腺癌前病变
乳腺癌前病变主要是指乳腺导管上皮增生性病变，其中一部分病例可发展为乳腺癌。乳腺导管上皮增生性病变包括导管内增生性病变和小叶瘤变。2012年 WHO乳腺肿瘤分类明确提出前驱病变（precursor lesion）这一概念，该概念将导管原位癌和小叶性肿瘤也包括在内。
（十一）宫颈癌前病变
宫颈上皮内瘤变（cervical intraepithelial neoplasia，CIN）是宫颈鳞状细胞癌的癌前病变。《子宫颈癌筛查异常妇女处理的共识指南（2006版）》又进一步将 CIN2、CIN3归属于宫颈癌前病变。
（十二）皮肤癌前病变
常见皮肤病中有一些良性疾病在理化、感染、日光照射、放射线照射、不良情绪等因素的刺激下可发生癌变，如交界痣在反复摩擦的刺激下可发展为黑色素瘤，光化性唇炎在长期紫外线照射下可发展为唇癌等，我们将这类可发生癌变的疾病称为癌前疾病。皮肤癌前疾病进展的常见结局有鳞状细胞癌、基底细胞癌、黑色素瘤、蕈样肉芽肿等。各种癌前疾病的癌变概率有较大差异，如仅有0.4%的扁平苔藓进展为鳞状细胞癌，而1/3的先天性巨型色素痣可发展为黑色素瘤。
癌前病变具有和肿瘤细胞相似的生物学特征，如基因异常改变、细胞凋亡功能失常、细胞表型异常，因此提示癌前病变和大多数的癌关系紧密。此外，大量临床研究及基础研究发现，癌前病变与其相对应的癌发生率升高有密切关联。我国一项开展于食管癌高危区的长达13年的大规模随访研究发现，食管癌前病变进展为食管癌的危险程度远高于正常食管。郑州大学第二附属医院一项纳入196人长达4年的随访研究发现，胃溃疡、慢性萎缩性胃炎、胃息肉、残胃等伴有肠上皮化生和轻度异型增生等胃癌高危人群有相当高的癌变率，该研究显示癌变率为5.97%，尤其是有胃黏膜中度以上异型增生的患者更易发生癌变，癌变率高达31.82%。高一心对237例经胃镜检查有胃癌前病变的老年患者进行为期3年的随访，其间每半年进行一次胃镜检查，结果发现，237例中有17例（7.2%）发生癌变，其中又有6例来源于上皮异型增生。谢荣迪对159例肝、胆囊、胆管、胰腺癌前病变患者的临床病理及诊治、预后进行回顾性分析，观察其病变的病理特点，采取合理的治疗方法治疗，并进行1年、3年和5年的随访，观察其存活率，结果发现98例肝癌前病变患者1年、3年和5年存活率分别为75.5%、45.9%、20.4%；24例胆囊癌前病变患者1年、3年和5年存活率分别为70.5%、37.5%、12.5%；10例胆管癌前病变患者1年、3年和5年存活率分别为70%、40%、20%；27例胰腺癌前病变患者1年、3年和5年存活率分别为66.7%、33.3%、7.4%。综上可见，癌前病变具有发展为癌症的潜在危险。
癌前病变属于良性病变，与恶性肿瘤存在明显区别，并不是所有的癌前病变都会癌变，它也可以停止发展，甚至逆转。大部分癌
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