第一篇概述
第1章肿瘤精准分子影像概述
肿瘤精准分子影像，是分子影像学的理念、技术、方法，与肿瘤精准诊断和精准治疗实践相结合应用，以分子水平信息可视化为前提，以实现肿瘤精准诊疗为目标的肿瘤诊疗新模式。在肿瘤精准诊断和精准治疗过程中，利用分子影像学的基因、蛋白、细胞等各种可视化技术，整合分子检验、生物信息与大数据科学等多元化信息，从而制定精准的、满足不同肿瘤患者实际需求的诊断及治疗策略，包括精准诊断（早期发现与诊断，关键分子事件及作用机制可视化，分子分型）、精准治疗（免疫治疗，术中导航，疗效监测，分子靶向疗法）及诊疗一体化。基于分子影像学的肿瘤精准诊疗，能够指导临床实施更为科学合理、安全有效的诊断治疗，大大降低患者的医疗风险和治疗成本及经济毒性。本章将介绍分子影像的范畴和基本概念，其在肿瘤学领域的应用，常用的分子成像技术应用和分子成像探针设计，概述肿瘤精准医学的内容和目标，以及目前基于分子影像的肿瘤精准诊断治疗现状；同时，本章重点介绍了肿瘤精准诊疗中，与分子成像密切相关的一系列分子靶点及其靶向分子成像探针研发进展，以便于读者对目前分子成像领域有总体认识和把握，以及更便于理解后面诊断篇和治疗篇中的分子成像相关内容。
第一节分子影像学概述
一、分子影像学概念
分子影像学（molecular imaging）是指在活体状态下，应用影像学方法对人或动物体内的分子水平和细胞生物学过程进行成像、定性和定量研究的一门学科。1999年，以哈佛大学Ralph Weissleder为首的研究者们提出了分子成像这一理念，并在2002年第一届世界分子影像学大会对分子影像学的概念进行初步定义。2007年美国核医学学会年会对分子影像学作了进一步解释和定义，明确指出分子影像学是医学研究的前沿领域，并在定义里有目的性地加入“人”这一关键词，表明分子成像已经进入了临床转化及应用的全新时代。分子成像探针（molecular imagingprobe）是分子影像学的核心内容以及成功开展应用的前提，借助不同的分子成像探针，应用不同的成像方法就能实现体内特定分子靶点的精准成像。其中应用于分子成像领域的成像方法包括：磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、磁共振波谱成像（MR spectroscopy，MRS）、放射性核素成像（radionuclide imaging）、超声成像（ultrasound imaging，US）、光学成像（optical imaging，OI）、光声成像（photoacoustic imaging，PAI）及多模态融合成像（integration of multi-modeimaging）等。
凭借上述不同的技术手段，分子影像使生命系统内某些特定的生理或者病理过程得以直观、定性及定量的可视化，如基因和蛋白功能及表达、蛋白质之间相互作用、细胞示踪、细胞代谢及细胞与细胞之间信号传导等。
生命科学和医学研究的进步为分子影像学的产生和形成奠定了基础，其中分子生物和现代医学影像等技术的提升又使其快速发展成为必然。与其他学科相比，分子影像学具有如下特征：①将复杂的分子事件（如生物信号传递及基因表达等）转换成直观可定的量图像；②同时评估多个分子生物学变化过程；③监测疾病（如肿瘤）分子水平病理生理学变化；④在分子水平实施靶向干预;⑤在体、连续及可重复性地观察干预效果等。与提供解剖信息，单纯显示疾病形态学改变的传统医学影像学相比，分子影像学则更加侧重于对病变的基因、分子及蛋白等变化的揭示。换言之，分子影像学致力于可视化能够从本质上揭示疾病在发生发展初始阶段的变化，而非发展到终末阶段所表现出来的形态和结构改变，具有“早”（即分子水平）的特点；此外，分子影像学针对生命体内的病理生理学特征性的标志物进行分子成像，依据分子靶点的特性对疾病做出评断，具有“精准”的特点；再次，分子影像学还能够实时、动态、连续性地监测疾病进展，从基因、分子及蛋白质水平的动态变化过程中揭示疾病的发生发展及治疗疗效，因而对疾病的可视及干预具有“动态可持续”的特点。
二、分子成像技术
（一）放射性核素成像技术
放射性核素成像技术是*早应用于分子影像的研究领域，并且也是少数的能够在临床发挥巨大应用价值的分子成像技术之一。主要包括正电子发射断层成像（positron emission tomography，PET）和单光子发射计算机断层成像（single photon emission computed tomography，SPECT）。它们借助放射性核素标记的化合物（放射性药物/分子成像探针），通过病灶对其摄取程度在功能和分子水平对病灶进行评估。原理主要是基于对放射性核素标记化合物的摄取特性和能力的差异，其敏感度可达皮摩尔水平，分辨率为毫米水平。因而，放射性核素成像具有高灵敏度和可定量分析等优点，可以在基因、蛋白质、小分子、细胞及肿瘤微环境等层面实现靶向分子成像。随着放射化学和分子生物学的进步，具有高度亲和力、特异性和靶向性的新型放射性核素分子成像探针和先进的图像处理技术层出不穷，大大推动了放射性核素分子成像技术在疾病诊断和治疗中的应用。另外，随着多模态融合设备的出现，将PET或SPECT与多排螺旋CT整合在同一机架内，形成PET/CT或者SPECT/CT，它们实现了核医学分子成像和CT的结构图像釆集，以及两种成像方式获得的图像融合，进而实现了将精细的解剖结构与精准的分子及功能水平信息有机的结合。PET/CT和SPECT/CT解决了单独应用成像技术的各种局限性，同时也克服了PET和SPECT的图像缺乏解剖学结构信息、空间分辨率差及无法实现精准定位等难题，*大程度地发挥放射性核素分子成像和放射学解剖成像的优势。为了满足小动物水平的分子成像研究需求，micro-PET/CT及micro-SPECT/CT也被研发并广泛应用，显著提高了分辨率和灵敏度，成为分子影像临床前研究的强有力工具。
（二）磁共振成像技术
磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）也被称为核磁共振成像（nuclear magnetic resonance imaging，NMRI），是通过利用原子核在强磁场内发生共振后，将其所产生的信号使用图像重建的一种成像技术。MRI是继PET/SPECT成像之后，*具有进入临床应用潜力的分子成像技术，其利用磁共振成像技术对体内特定生物分子进行成像，以实现对病变早期发现、特异性诊断、精准分期与疗效监测等目的。与传统MR的*大区别在于，它是在传统MR技术的基础上，以特殊分子、蛋白或细胞作为成像对象（分子靶点），把非特异性的器官、组织水平的物理成像转为特异性的基因、分子水平的分子成像。MRI具有极高的软组织分辨力、多序列、多参数成像及安全无辐射等优点，目前分辨率已达到微米级，可同时获得解剖及分子生理信息，弥补了核医学、光学、超声成像等成像技术的不足。
尤其是随着纳米技术的发展和其与分子生物学结合，纳米级的磁共振分子成像探针成为研发的焦点。例如，通过使用超灵敏反铁磁纳米粒子探针超高频MR分子成像技术，能够在小鼠模型上灵敏且精准检测到小于0.60mm的肿瘤原发灶和小于0.20mm的微小肿瘤转移⑴。将纳米颗粒与仿生细胞膜相结合，利用癌细胞膜修饰纳米材料，构建的纳米分子成像探针具有超高的灵敏性，可用于三阴性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）的多模态MR分子成像，尤其对乳腺癌的早期诊断和在体分子分型方面具有重要意义[2]。此外，pH敏感的MRI纳米探针，能够可视化抗酸治疗过程中实体肿瘤的酸碱动态变化，使MR分子成像在精确监测pH波动方面展现巨大潜力。近年来，化学交换饱和转移(chemical exchange saturation transfer，CEST）分子成像技术迅速发展，已在谷氨酸、葡萄糖、糖胺聚糖及蛋白质等分子的在体检测中获得了较为理想的研究成果，并实现了临床应用相关研究，而多种新型的增强CESTMR分子成像的分子成像探针也进一步推动着CEST技术的临床研究及转化应用。MR还有一个独*的优势，就是实现多种原子核的成像。MR是利用原子核在强磁场内发生共振所产生的信号经过图像重建的一种成像技术，理论上含奇数质子的原子核在自旋过程中都能产生磁矩或磁场用于MR成像，因此，MR分子成像不仅限于!H-MR分子成像，还能够实现碳-13(13C）、氟-19(19F）、钠-23(23Na）、磷-31(31P）及氙-129(129Xe）MR等多种核素的分子成像。尤其是19F-MR分子成像，人体内几乎不存在内源性的氟，可被直接检测，具有低背景噪声、高对比度及可绝对定量等优势。另外，含氟类化合物种类繁多，尤其是纳米化的氟类化合物，更有利于作为多功能载体平台用于靶向性及载药类19F分子成像探针的设计研发，已经成为MR分子成像研究的前沿和热点。
目前MR分子成像技术已被广泛应用并实现了多种分子靶点及受体基因等的靶向分子成像、疗效监测及细胞示踪等。小动物micro-MR分子成像设备具有更高的磁场强度及更快的梯度切换率，显著提升了MR分子成像的信噪比和空间分辨率。当然，与放射性核素分子成像技术相比较，MR分子成像的时间分辨率有一定的局限性，并且灵敏度较差，因此通常需要利用放大技术来实现适宜的敏感度。
（三）光学成像技术
OI是以荧光、吸收、反射或生物发光为成像基础来实现分子成像的技术，其突出的优势为：非离子低能量辐射，灵敏度高，可进行连续、实时监测，研究成本相对较低。目前光学成像技术种类繁多，以生物发光成像（bioluminescence imaging，BLI）、荧光成像及近红外（near-infrared，NIR）荧光成像应用较多，已经广泛用于疾病发生发展、分子水平作用机制、肿瘤恶性生物学行为机制、新药筛选研究以及术中导航等领域。BLI以绿色荧光蛋白或虫荧光素酶等为报告基因进而实现活体光学分子成像；OI以多种荧光染料（如Cy5.5等）的应用，研发靶向光学分子成像探针进而实现活体光学分子成像。然而，穿透深度不足是光学成像技术临床转化的一个巨大障碍，难以实现深在疾病的光学分子成像。
近年来，以光声层析成像（photoacoustic tomography，PAT）技术为代表，光学成像领域还相继出现多种新兴的光声成像和分子成像技术。PAT克服了生物组织中光学粒子的高度散射问题，成像的深度理论上可以达7cm。PAT技术除了在自身设备体积、重量及研发成本方面呈现出卓越的优势之外，较早前的光学成像技术相比，其时间分辨力和空间分辨力方面也有了大幅度提升，被应用于类风湿关节炎、内分泌疾病、心脑血管疾病和肿瘤等疾病的成像研究及临床诊疗。
（四）CT成像技术
虽然CT成像在一定程度上很难实现对分子事件的揭示，但其具备可提供良好的空间分辨率和时间分辨率的优势。近年来随着可用于CT成像纳米材料的研发，也使CT分子成像成为可能。例如，硫化铋纳米颗粒（Bi2S3 nanoparticle）具有五倍于传统碘对比剂的X线吸收率和更长的体内循环时间，实验研究结果显示其对小鼠血管、肝脏及淋巴结有良好的增强效果。因此，应用硫化铋纳米颗粒制备的靶向分子成像探针有潜力在CT分子成像领域中发挥重要作用。此外，由于金纳米颗粒对肿瘤等疾病兼具诊断和治疗（如放疗增敏）功能，也成为CT分子成像研究的热点。
（五）超声成像技术
随着超声技术的发展，超声分子成像成为当前分子影像学领域的热门技术之一。其之所以受到医学界广泛关注是因为超声应用更普及、更安全，并且具有实时、便捷等优点。目前超声分子成像主要应用于炎症、血栓形成及肿瘤血管生成监测等方面的研究。同样，超声分子成像探针的设计制备为该技术研发的重点。借助以微泡和声学活性物质为载体研发的超声分子成像
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