上篇 总论
第一章 药动学-药效学概论
第一节 药动学-药效学基本概念及其发展史
一、药动学
（一）定义
药物代谢动力学（pharmacokinetics，PK，简称药动学），是研究机体对药物处置过程的一门学科，即应用动力学原理研究药物在体内浓度随时间的变化过程，以阐明药物吸收、分布、代谢及排泄规律。药物在机体内过程可分为吸收（absorption）、分布（distribution）、代谢（metabolism ）及排泄（excretion），又称ADME。代谢也称为生物转化（biotransformation），代谢和排泄合称为消除（elimination）。药物进入体循环，随即分布到机体各组织而发挥药理作用，同时发生消除。药物消除可以通过排泄或生物转化实现，亦可以两者同时进行。药动学研究药物在体内存在的部位、浓度和时间之间的关系，阐明药物在体内量变的规律，为新药、新制剂研发及药物临床应用提供科学依据。
（二）发展史
1913年，Michaelis和Menten提出动力学方程。1924年，Widmark和Tandberg提出开放式一室动力学模型。1937年，瑞典生理学家Teorell提出药动学房室模型假设，到现在已有70多年的历史，但由于当时的科学发展和认识所限，这个设想并未引起学界重视。到20世纪60年代，随着药理学、临床治疗学和生物科学的发展，人们提出了对药物在机体内处置规律研究的需求，这才引起了学界对药动学发展的关注。1953年Dost博士的第一本药动学教材问世，KrugerThemer博士的药动学论文发表［1］，以及Nelson第一篇有关药动学综述发表［2］，都使这一新兴学科的发展有了希望。可以说 Teorell是药动学的创始者，药动学从20世纪70年代起成为独立学科，自此人们开始对几乎所有在研和临床使用的药物进行药动学研究［3］。
药动学的发展不仅丰富了药理学的基本理论，还成为现代药理学的重要组成部分，它的基本理论和基本方法已渗透到临床治疗学、临床药理学、实验药理学、分子药理学、生物学、生物化学和毒理学等多个领域，也渗透到药物设计、药物制剂、药品质量控制等药物研发的各个环节。它的发展与以上多学科的相互渗透分不开，也与现代分析测试技术的发展和应用有着密切的关系。其在新药的研究与开发、提高药物疗效与减少药物不良反应、改进剂型及优选给药方案等方面都具有重大指导意义。它的发展有益于药物评价、创新药物的研发和已上市药物的临床合理使用。目前药动学的研究更加深入，出现了时辰药代动力学、手性药物药代动力学、群体药代动力学、生理药代动力学等分支研究。
（三）研究方法与内容
1.研究方法
为了定量地研究药物在体内的分布变化过程，人们用数学方法模拟药物在体内吸收、分布和消除的过程，建立了药动学模型，包括隔室模型、非线性药动学模型、生理药动学模型、基于机制的药动学模型、统计矩模型等。其中最常用的是隔室模型，即把机体看成一个系统，由一个或几个隔室组成 ，因此隔室模型分为单室模型、双室模型和多室模型。隔室模型理论奠定了经典药动学的基础，但是隔室模型与机体生理解剖状况有着明显的差异。而基于生理的药动学模型（physiologically based pharmacokinetics models，PBPK模型）是根据生理、生化及解剖学知识，模拟机体循环系统的血流流向，将各器官或组织相互联结，每一房室代表一种器官或组织，每一器官或组织（房室）在实际血流速率和组织/血液分配系数控制下遵循物质平衡原理进行转运，来预测各组织中的药物浓度。PBPK模型也能反映人体生理条件的变化对体内药物分布的影响，通过动物实验，取得某些数据，可以推论到人体的状况，预测药物在各组织中的浓度，更有利于深入探究药物和人体的相互作用，为临床合理用药提供参考。群体药动学（population pharmacokinetics，PopPK）是将经典药动学的隔室模型与统计学原理相结合，研究患者群体在给予临床相应剂量的某种药物后，体内药物运行的总体规律及个体间药物浓度差异的来源和相关性的研究，通过PopPK参数（包括群体典型值、固定效应参数、个体间变异和个体内变异）定量考察患者群体中药物浓度的影响因素，为制定更为合理、有效的临床研究方案或给药方案，以及新药研发或临床用药提供指导。
2.研究内容
药动学的研究内容包括多个方面，涉及研究、生产与临床实践，主要有以下内容：①结构药动学关系研究，通过某一结构化合物的代谢研究，发现结构与代谢排泄速率的关系，以及结构与活性的关系，既可指导药物结构改造，也可为新的先导化合物的设计提供重要理论依据。②通过药动学和生物利用度研究，阐明新制剂吸收规律，同时可通过制剂手段达到提高生物利用度、实现特定吸收速率和药物控释的目的。这些研究结果可用于指导药物剂型设计和改进，研制新产品如缓释、控释制剂等。③在新药临床试验中，通过人体药动学的研究，获得药动学参数，为后续临床试验方案的设计提供依据；特别对于全新药物的研究与开发，更要获得药物吸收、分布、代谢、排泄的特征，发现药物在体内的转运规律，弄清药物疗效和毒性与药物浓度的关系，药物在体内积蓄部位和积蓄程度，为临床设计安全合理的给药方案提供参考。④根据治疗药物监测（therapeutic drug monitoring，TDM）结果，计算药动学参数并设计给药方案，指导患者用药个体化，获得安全有效的药物治疗作用。药物在人体内的药动学对设计给药方案、探讨人体生理和病理状态对药物处置过程影响、研究疾病状态下的剂量调整、理解剂量与药理效应的相互关系及评价药物相互作用等方面具有重要的理论依据和参考价值。
二、药效学
（一）定义
药效学（pharmacodynamics，PD）是研究药物对机体的作用规律及作用机制的一门科学。药效学主要从整体、系统、器官、细胞及分子水平上阐明药物对机体产生的作用及其作用机制，探讨药物剂量与效应之间关系及效应随时间变化的规律。
（二）发展史
从远古时代起，人类从生产、生活的经验中认识到某些天然物质可以治疗疾病，在与疾病的斗争中积累了丰富的医药实践经验。药物的历史可追溯到几千年以前，人类在尝试某些食物时发生了毒性反应，于是开始寻找解毒物。有了文字后，这些经验被记录下来，形成了最早的药物学著作［4］。药理学从最初形成一门独立的学科，到如今发展到基因分子水平，药理学在现代的发展得益于各相关学科及技术的发展与完善。随着蛋白质组学和基因组学研究的不断深入，以及分子生物学手段的应用，人们逐步揭示了药物作用的生物网络，并从不同信号传导通路对药物作用机制进行探索，进而阐明药物作用的多靶点及其分子机制。作为药理学研究的一个方向，药效学研究随着人们对药物的认知及对药物作用机制的探索而逐渐发展起来，这个分支学科能够阐明药物作用及其机制，指导临床合理用药，发挥药物的最佳疗效，减少或避免不良反应发生，为新药研制开发奠定基础，并通过研究药物影响生命活动的分子机制，进一步推动生命科学发展。
（三）研究方法与内容
1.研究方法
药效学研究方法可分为体内研究方法和体外研究方法。体内研究方法是指在整体动物身上考察药物作用，根据实验动物情况不同，可分为正常动物法和实验治疗法。体外研究方法是采用离体脏器，如离体肠管、离体心脏、离体血管、离体子宫及离体神经肌肉等，单一地考察药物对某一部分的作用。深入研究还包括细胞水平、分子水平的分析研究。
传统的结合模型认为药效直接取决于中央室或外周室的血药浓度，即药效与血药浓度同步。实际上，药效峰值的出现往往偏迟于血药浓度峰值的出现。药物效应的变化与血药浓度的变化常常是不同步的。根据血药浓度与药效在时间上的对应关系，可以观察到3种不同的情况：①血药浓度与药效同步，密切相关，即随着时间延长，血药浓度增加的同时，药效强度也随之增强；相反，血药浓度下降时，药效强度也随之减弱，体现在血药浓度效应（EC）曲线上没有滞后或提前，完全是平行和对应的关系，用ElgC作图为S形曲线。②药理效应滞后于血药浓度，主要现象是随着时间增加，血药浓度增加较快，而药效强度的增加相对较慢；相反，当血药浓度下降时，药效强度还处于
展开
