第一章 早产儿视网膜病变总论
第一节 概述
早产儿视网膜病变（retinopathy of prematurity，ROP）是一种发生于早产儿或低出生体重儿的增殖性视网膜病变。由于早产儿在出生时视网膜血管尚未完全覆盖视网膜，出生后的血管生长受到氧浓度波动的影响而发生病理改变，轻者可以自行消退，严重时异常的血管生长引起牵拉性视网膜脱离，从而致盲。这是现代医学在挽救早产儿生命时采取的干预措施，特别是辅助通气和高浓度用氧导致的疾病，在这种意义上， ROP是一种医源性疾病。1942年，Terry首先在《美国医学会杂志》报道了早产儿出生后4～6个月时瞳孔区发白，且视力低下，这种白瞳改变并非先天性白内障，而是在晶状体后形成了一层白色纤维增殖膜，他称其为“晶状体后纤维增生症”（retrolental fibroplasia，RLF）。1951年，Heath称其为“未成熟儿视网膜病变”，直至1984年此病才被正式命名为“早产儿视网膜病变”，并沿用至今。
胎儿的视网膜血管生长始于妊娠的第4个月，从视盘开始逐渐向周边延伸，呈离心性、放射状生长，至足月分娩才达到视网膜的边缘——锯齿缘。 ROP的病理生理过程分两个阶段：早产儿在出生时血管生长尚未完全，由于出生后环境与子宫内环境相比是一个高氧环境，如果需要氧疗则氧浓度更高，而高氧浓度会反馈调节导致血管生长的停滞，此为第一阶段高氧期，血管生长迟缓甚至停止，在眼底表现为周边视网膜有血管与无血管区形成的白色分界线，因缺少血管覆盖，无血管区的视网膜更显苍白；而当患儿逐渐脱离辅助氧通气后，原有停止生长的血管受到因氧浓度降低刺激血管生长因子上调的影响，血管内皮细胞分化增殖形成不具备正常解剖结构和功能的病理性新生血管，此为第二阶段缺氧期，临床表现为杂乱的新生血管在周边有无血管的交界面上向玻璃体腔方向生长，并伴随纤维条索或纤维膜的增殖，直至发生部分或全部视网膜脱离（图1-1-1）。第一次世界范围内的 ROP大流行始于20世纪50年代，彼时封闭式氧箱的应用提高了早产儿的存活率，但也增加了失明风险。如今在发达国家，尽管对早产儿氧饱和度的精准控制可以较好地控制 ROP的发生，但是极低出生胎龄和出生体重的早产儿的存活增加了 ROP的风险。有研究发现，严格地控制早产儿用氧虽然可能引起早产儿死亡率轻微上升（从16%升至20%），但是明显降低了 ROP的发生（从19%降至8%），当然此研究仅仅持续了一年，还缺乏长期的观察结果。相应的，在不发达国家对新生儿用氧的不规范则会导致更多低风险早产儿发生严重 ROP。
图1-1-1 早产儿视网膜病变概述
ROP的主要危险因素是早产和低体重，在美国出生体重低于1251g的早产儿约68%发生 ROP，其中阈值前病变占36.9%，而出生体重低于750g的早产儿约98%发生 ROP。据2010年的数据统计，在高收入国家的 ROP患者中，4%～5%的昀终恶化致法定盲[视力＜0.05/（20/400）]，而全球约20000名儿童因 ROP致盲，约占儿童眼盲的13%。至此， ROP在医学进步的当下依然是儿童首位致盲性眼病。
第二节 早产儿视网膜病变流行病学
一、ROP的历史
在20世纪40年代，为了提高早产儿的生存率，保育箱和高浓度的吸氧被广泛用于新生儿的护理。但随之而来的一种眼部疾病的发生引起了人们的注意。1942年，波士顿病理学家 Terry在一年内观察发现7名婴儿均存在一些永存玻璃体动脉和晶状体脉管膜、晶状体后的结缔组织增生（纤维化）等共同的临床表现，他将其总结为一种综合征，且同时发现这一综合征很少在足月儿中观察到，后将这种疾病称为“晶状体后纤维增生症”。Owens等研究发现，早产儿的晶状体后纤维增生症并不是一出生就有的，而是在6个月或者更长时间后才出现。Heath于1951年首次将 RLF命名为“未成熟儿视网膜病变”，同时他观察到眼底病变的视网膜血管内皮细胞增生、出芽及新生血管产生，且病变早期没有细胞炎症的迹象，随着病程发展才出现出血、渗出，导致视网膜脱离，玻璃体中纤维增殖。这提示晶状体后的纤维增殖膜不是继发于视网膜病变而产生的。1951年，Szewczyk提及了晶状体后纤维增生症与氧的关系，他在报告中指出这种疾病是在婴儿脱离高浓度氧气后不久就出现。于是他把该疾病归因于缺氧损伤，这种损伤可能发生在从高氧环境转移至低氧环境的早产儿身上。Campbell等和 Patz等认为，新生儿的过度给氧是导致此疾病的重要原因。于是，医学界对于新生儿是否给氧及给氧的浓度和时机这些问题产生了极大的争论。 Ashton用出生后3周的猫眼模拟早产儿眼睛，观察吸入不同浓度氧气对猫视网膜血管生长的影响后得出结论，高浓度的氧气能够使发育中的视网膜血管闭塞，在转移到空气中3d后，这些闭塞的血管重新开放，但形态却明显异常，正常的结构并没有恢复，重建的血液供应不足。然而转移到低氧状态，血管也没有像预期那样生长。他们也观察到玻璃体腔的血管是由异常的视网膜血管增生形成的，昀终可以导致视网膜脱离。 ROP的病因逐渐被揭晓，人们对 ROP的认识也逐渐加深。1984年 Archives of Ophthalmology正式将该疾病命名为早产儿视网膜病变并发表了 ROP的分区及分级、分期，自此 ROP的分区、分期都以此为基础而不断优化完善。为了能够深入研究 ROP，需要建立一个 ROP模型，于是 Smith将出生后1周的小鼠暴露在75%的氧气中5d后，再暴露在室内空气中，成功建立了氧诱导视网膜新生血管形成的小鼠模型，该模型对后来研究 ROP、视网膜新生血管形成的发病机制及其他视网膜血管疾病的医学干预研究打下了基础。1988年 Palmer报道了 ROP冷冻治疗的3个月多中心随机试验的初步结果，当出现阈值疾病时，随机选择一只眼睛对视网膜无血管区进行经巩膜冷冻治疗，视网膜脱离、视网膜皱褶累及黄斑或晶状体后纤维增生等不良结果的频率明显低于未接受冷冻治疗的眼睛。自此，冷冻疗法成为第一个被广泛研究的 ROP治疗方法。激光光凝等治疗手段也逐渐浮现并被广泛研究。随着血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的发现及其在肿瘤等领域的研究，让人们思考 ROP的发生发展是否也与 VEGF有关。于是 Pierce等在视网膜病变小鼠模型中研究了 VEGF mRNA和蛋白的表达。 RNA印迹分析显示，视网膜 VEGF mRNA表达在视网膜相对缺氧的6～12h增加了3倍，并在新生血管形成过程中持续升高，说明视网膜中 VEGF的表达在缺血诱导的视网膜新生血管形成中起着重要作用。 Alon等发现，暴露在高氧环境下的大鼠视网膜新生毛细血管的退化是由附近神经胶质细胞的 VEGF停止产生引起的。在实验中高氧开始时，眼内注射 VEGF可防止内皮细胞凋亡、死亡，挽救视网膜血管，说明 VEGF导致视网膜新生血管的产生在 ROP中具有重要意义。这为 ROP的抗 VEGF药物治疗开辟了道路。
从一个历史的误会开始，我们对 ROP的研究一波三折，逐渐发展。从探究病因开始，到现在分区、分期逐渐完善，治疗手段逐渐丰富，今后我们也会继续添砖加瓦，构筑完整的 ROP知识体系。
二、ROP的流行病学
与其他小儿视网膜疾病不同的是，ROP的发病与医疗水平密切相关，因此其发病率在不同医疗水平的国家和地区有较大差异。国际上习惯从高收入国家和中低收入国家两个群体来调查 ROP人群。
（一）高收入或发达国家的发病率
ROP昀早的报道见于20世纪40年代，到了50年代左右，在人们认识到 ROP发病与高氧环境相关并采取限制措施后，ROP的发病率开始下降。然而，70年代后，由于极低出生体重儿的生存率提高，ROP的发病率再次达到高峰。1981～1987年，美国和澳大利亚的出生体重＜1500g的新生儿中，急性 ROP的发病率为48%～53%。
近年来，发达国家 ROP的发病率较为稳定。美国2012年的 ROP发病率为19.88%，其中出生体重＞2500g的新生儿发病率为2.40%，而出生体重在750～999g的新生儿发病率为30.22%。根据英国国家数据库的调查，在2011年，英国出生体重＜1500g新生儿的 ROP发病率约为12.5%。出生体重1000～1500g新生儿的 ROP发病率在澳大利亚为27.3%，葡萄牙为15.3%。
（二）中低收入国家的发病率
20世纪90年代以后，随着中低收入国家对早产儿和低出生体重儿救治水平的提高，更多的 ROP报道出现在拉丁美洲、东欧及亚洲地区。时至今日，非洲地区逐渐上升的 ROP发病率也在引起关注。
1.中国在一项涵盖22家有能力进行 ROP筛查的医院的多中心调查中，ROP在出生体重＜2500g新生儿中的发病率为15.2%，出生体重＜1500g新生儿中的发病率为30.6%，其中严重 ROP（3期及以上）的比例为7.7%。在2018年的一项单中心研究中，出生体重＜1500g新生儿中 ROP的发病率为26.0%，严重 ROP的发病率为3.2%。
2.非洲国家肯尼亚的 ROP发病率为17%～30%。在出生体重＜1500g的新生儿中， ROP发病率在埃及为33.7%～36.5%，在尼日利亚约为47.2%。
3.印度在印度，低出生体重儿 ROP的发病率为21.7%～51.9%，其中严重 ROP（3期或4期）的发病率为5.0%～44.9%。
（三）视力损害和致盲率
ROP对个体和社会危害昀大的问题在于视力损害和致盲可能。1989～1999年，在进行了有效治疗的前提下，ROP仍是美国儿童盲的3种首要疾病之一。根据盲童基金会（Blind Babies Foundation）的统计， ROP是美国可避免盲的首位疾病。近年来， ROP占中国、东南亚、拉丁美洲和东欧部分地区的可避免盲比例也在上升。在2010年，全球的早产儿约有184700人罹患 ROP，其中因 ROP引起的严重视力损害和致盲数约为20000人，约占所有患儿的17.5%。
（四）影响 ROP患病率的因素
首先我们要明白发病率和患病率的区别。ROP的发病率是指新发病例随时间出现的比
例，而患病率则与某段时间内的患病人数相关。
上文已经提到，医疗水平和社会经济状况会使不同国家 ROP的发病率产生很大差异。
此外，极低出生体重儿数量的增加、低出生体重儿存活率的上升、新生儿早期眼底筛查和治疗等都会影响 ROP的患病率。可以预测，在医疗水平继续发展的情况下，会有更多极低出生体重儿存活，那么 ROP的患病率也会随之增加。因此，对于 ROP治疗的需求和 ROP相关视力损害引起的社会负担，都是需要关注的方向。
总的来说， ROP的发病率在不同国家和地区有所不同。在高收入国家，出生体重＜1500g的早产儿中，发病率为12.5%～27.3%。而在中低收入国家， ROP的发病率会相对更高。出生体重越低、胎龄越小，ROP发病率就越高，严重病变也会更多。
在我国，出生体重＜1500g的新生儿中，ROP的发病率（26.0%～30.6%）高于英国、美国等发达国家。考虑到我国人口基数更大，出生人口也相应更多，若以极低出生体重儿出生率1.5%计算，我国每年将有近7.6万例新生儿罹患 ROP。在此情况下，对 ROP的早期诊断和规范化治疗就尤为重要。
第三节 发病相关危险因素
现在公认的影响 ROP的发病因素主要有胎龄、低出生体重及近年来研究较多的高浓度氧疗，故2004年卫生部颁发的《早产儿治疗用氧和视网膜病变防治指南》中将筛查标准定为出生胎龄≤32周或出生体重≤2000g的早产儿和低出生体重儿。目前已有很多关于 ROP的发病危险因素的研究，以下从多个方面对此展开论述。
一、胎龄
由于胚胎发
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