第1章　医用高分子材料概论
　　摘要：医用高分子材料是生物材料的一个重要分支。本章简要介绍了生物材料的定义与分类、医用高分子材料的发展历程及作为生物材料的基本要求和特色，还介绍了医用高分子材料的主要类型和用途，*后展望了医用高分子材料的发展趋势。
　　Abstract：Biomedical polymer materials are an important branch of biomaterials. This chapter is aimed to briefly introduce the definition and classification of biomaterials， the history of biomedical polymer materials and their basic characteristics， the main types and applications of biomedical polymer materials， and their development trend in the future.
　　1.1　生物材料的定义和分类
　　生物医用材料简称生物材料或医用材料，是对机体进行诊断、治疗或对组织和器官进行修复、替代甚至再造的一类材料。生物材料本身并不是药物，但与生物机体相接触并发生相互作用，同时又可避免产生不良的影响。2018年6月，国际生物材料科学与工程学会联合会（International Union of Societies for Biomaterials Science and Engineering，IUSBSE）在中国成都召开了生物材料定义的专题高峰会议，来自中国、美国、澳大利亚、加拿大、英国等17个国家和地区的50多位生物材料领域国际知名专家达成共识，并通过2019年出版的《二十一世纪生物材料定义》一书对生物材料作了如下权威的定义：“Biomaterial is a material designed to take a form which can direct，through interactions with living systems，the course of any therapeutic or diagnostic procedure（生物材料是一种通过与生命系统相互作用、可以指导诊断与治疗过程的材料）”[1]。
　　生物材料除了应具备一定的物理、化学特性外，还必须满足一个先决条件，即具有足够好的生物相容性。在1986年，欧洲生物材料学会（European Society for Biomaterials）召开的首次生物材料定义共识会就生物相容性给出了如下的定义：“The ability of a material to perform with an appropriate host response in a specific application（材料针对特定应用具有合适生物响应的能力）”[2-4]。换言之，生物相容性就是指生物材料与生物体之间发生相互作用而产生各种各样复杂的化学、物理、生物反应，且将生物体对这些反应的忍受程度控制在可以接受的范围以内[5]。材料生物相容性的影响因素很多，它既与材料本身的物理、化学和生物学特性密切相关，也受到材料形状和结构以及作用部位与作用时间长短等的影响。
　　生物材料的种类繁多，应用广泛，可以按照不同的方法对其进行分类。比如，按照材料的来源，生物材料可分为天然材料和人工合成材料；按照材料的属性，可分为医用金属材料、医用无机非金属材料、医用高分子材料和医用复合材料；按照是否植入体内，可分为植入材料和非植入材料；按照是否与血液接触，可分为血液接触材料和非接触材料；按照应用对象，又可分为软组织及硬组织替代材料、组织再生材料、药物缓释载体、体内外检测与诊断材料等。
　　1.2　医用高分子材料的发展历程
　　高分子也称为聚合物，英文为macromolecule或者polymer，通常指相同的一个或数个单元多次重复连接而成的高分子量的大分子。典型的高分子具有链状特征，单个分子就存在构象熵的效应，其材料往往具备黏弹性。有时认为分子量10000以上的大分子可称为高分子，但实际上并不存在关于分子量范围的绝对标准。高分子可分为合成高分子和天然高分子两大类。蛋白质、多聚核糖核酸和多糖等生物大分子以及天然橡胶等早就存在；但是人类认识到存在高分子这种物质还是从德国化学家施陶丁格（H.Staudinger）于1920年在《德国化学会会志》上发表划时代的论文《论聚合》开始的[6]，他也因该研究获得了诺贝尔化学奖。如今人类的衣食住行均离不开各类高分子材料。
　　医用高分子材料，顾名思义就是指应用于生物医学领域的高分子材料。医用高分子材料及其应用多姿多彩，如图1-1所示。医用高分子材料无论在高分子材料领域还是生物医用材料领域都起着十分重要的作用[7，8]。
　　天然高分子材料在生物医学领域的应用历史非常悠久，早在一千多年前基于胶原蛋白的羊肠线就已被成功作为手术的缝合线[9]。相比之下，合成高分子材料作为生物材料的历史就短得多。随着20世纪合成聚合物的出现，合成高分子材料才逐渐地被应用于生物医学领域。例如，聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）在20世纪30年代开始被应用于牙科[10]，醋酸纤维素在20世纪40年代被开发作为血液透析袋的原材料[11]。可降解的合成高分子材料作为生物材料的应用则直到20世纪
　　图1-1　医用高分子材料及其应用
60年代后半期才逐渐开始[12]。聚乙醇酸（PGA）是*早被研究并成功开发的可降解合成高分子材料，目前在临床上被用作可降解的手术缝合线和骨钉等[13]。各国政府也相应推出了各种医用高分子材料的研究计划。比如，20世纪60年代美国国立卫生研究院（NIH）提出了研发优异血液相容性的合成材料用于人工心脏的计划。此后，医用高分子材料进入快速发展的阶段。
　　根据Evaluate MedTech公司发布的World Preview2018，Outlook to2024报告预测，2024年全球医疗器械市场的规模将达到5950亿美元。不包括所有的医用高分子材料，目前仅医用塑料市场就已经约占全球医疗器械十分之一的市场份额，且还保持了每年7%～12%的增长率。
　　医用高分子材料在我国的起步虽然相对较晚，但国家对医用高分子材料及其相关医疗器械产业的发展越来越重视，大力发展生物医药及高性能医疗器械，重点发展全降解血管支架等高值医用耗材，以及可穿戴、远程诊疗等移动医疗产品。科技部从2016年开始，每年会推出“生物医用材料研发与组织器官修复替代”重点专项项目，鼓励企业和高校以及医院共同参与并解决生物医用材料领域的“卡脖子”问题。可以预见，我国的医用高分子材料及其产业今后会迎来更加蓬勃的发展。
　　1.3　医用高分子材料的基本要求与特色
　　医用高分子材料既是高分子材料的一个重要分支，也是生物医学工程的重要组成部分。因此，医用高分子材料的研究涉及化学（高分子化学）、物理（高分子物理）、生物、医学、药学、工程学等多个学科，属于典型的交叉学科研究。
　　笔者认为，高分子材料作为生物材料通常应满足下列三大基本要求：
　　（1）可接受的生物相容性。对生物体无毒，无热原反应，无致癌、致畸、致基因突变的作用，不破坏或干扰周围组织，不会产生严重的免疫性副作用，以及材料与血液接触时具有良好的血液相容性等。
　　（2）良好的力学和加工性能。具备一定的力学性能，可满足生理环境及其他特定环境下的使用要求；加工成型性能好，易加工为所需的复杂形态，且能够规模化生产；能经受必要的灭菌过程而不变形、不明显降解且不影响其性能。
　　（3）可控的化学稳定性。植入体内时，对于不可降解的材料要有足够好的稳定性和生理惰性，且长期体内植入还能够保持良好的物理机械性能；对于可降解的材料要求能够在体内酶解、水解等条件下降解为无毒且人体可吸收或能够排出体外的化合物，同时降解周期与其应发挥功效的时间相匹配。
　　技术含量高、研发周期长但附加值高是医用高分子材料及其制品的一大特色。医用高分子材料的纯度要求比普通高分子材料高很多，对于单体、引发剂和溶剂残留都有非常严格的限制，以防止它们对人体产生毒副作用。这必然使得其生产的技术难度变大，再加上必须进行的生物学评价，导致医用高分子材料的生产成本是普通高分子材料的几百倍甚至数千倍。同时，其产品也具有很高的附加值。普通高分子材料通常以“t”或“kg”为单位出售，而医用高分子材料出售单位往往以“g”、甚至“mg”计。如普通的聚乳酸（PLA）1kg的价格约几十元，而医用级的聚乳酸原料1kg则达数万元；而做成制品后，其价值会进一步数十倍或上百倍地增加。
　　1.4　主要的医用高分子材料类型和用途
　　1.4.1　医用高分子材料类型
　　医用高分子按照来源可以分为医用天然高分子和医用合成高分子。医用天然高分子主要来源于微生物、植物和动物。如图1-2所示，医用天然高分子一般可以分为多糖类及其衍生物和蛋白质/多肽类这两大类。多糖类及其衍生物包括甲壳素、壳聚糖、透明质酸、纤维素及其衍生物、淀粉、海藻酸和葡聚糖等；蛋白质/多肽类有明胶、丝蛋白、胶原蛋白、白蛋白、纤维蛋白、弹性蛋白等。
　　图1-2　主要的天然医用高分子
　　天然高分子作为生物材料具有众多的优点，包括优异的生物相容性、降解产物的无毒性、出色的体外稳定性、可调可控的溶解性、类似于细胞外基质材料的结构特征以及特殊的组织/细胞的靶向性[14-16]。另一方面，天然高分子作为生物材料也存在一些不足。由于其来源于活的生物体，加上本身结构与组成的复杂性，天然高分子不同批次之间的组成与性能存在差异[17]。同时，天然高分子还可能会引起免疫性副反应[18，19]。此外，有限的资源造成一些天然高分子如胶原和透明质酸等生产费用非常高，而另外一些天然高分子如纤维素和壳聚糖等虽然相对便宜、但与许多合成高分子相比往往不太容易被加工[17]。
　　医用合成高分子主要是指通过链式聚合（chain polymerization）和逐步聚合（step polymerization）等方法得到的医用高分子材料。医用合成高分子可按照能否降解分为可降解的医用合成高分子和不可降解的医用合成高分子。其中，可降解的医用合成高分子包括脂肪族聚酯类、聚碳酸酯类、聚原酸酯类、聚酸酐类、聚磷腈类、氨基酸类聚合物、聚α-氰基丙烯酸烷基酯类等（图1-3），这些材料进入人体后可生物降解（水解与酶解），降解的中间产物和*终产物能够被人体吸收或排出体外，且不产生明显的毒副作用；不可降解的医用合成高分子有聚乙烯类、聚丙烯类、聚氯乙烯类、聚四氟乙烯类、聚苯乙烯类、聚乙烯醇类、聚乙烯吡咯烷酮类、聚氨酯类、聚酰胺类、聚醚砜类、聚砜类、聚醚类、聚醚醚酮类、聚丙烯酸类、聚(甲基)丙烯酸酯类、硅橡胶类等（图1-4），这些材料通常能够在体内生理环境下长期保持稳定，不发生降解、交联以及不易发生物理磨损等，同时能够在植入期间维持良好的力学性能。
　　图1-3　主要的可降解的医用合成高分子

目录
总序
前言
（上）
第1章　医用高分子材料概论　1
1.1　生物材料的定义和分类　1
1.2　医用高分子材料的发展历程　2
1.3　医用高分子材料的基本要求与特色　4
1.4　主要的医用高分子材料类型和用途　4
1.4.1　医用高分子材料类型　4
1.4.2　医用高分子材料的用途简介　7
1.5　医用高分子材料的发展趋势　9
参考文献　11
第2章　高分子基础知识和常见的医用合成高分子　13
2.1　高分子基础知识　13
2.1.1　高分子的定义与历史　13
2.1.2　高分子的结构与命名　14
2.1.3　高分子的基本参数　15
2.1.4　高分子的分类　17
2.1.5　高分子材料的制备方法　17
2.1.6　影响聚合物性能的因素　18
2.2　常见的医用高分子简介　19
2.3　常见的医用合成高分子　20
2.3.1　可降解合成高分子　20
2.3.2　不可降解合成高分子　26
参考文献　30
第3章　天然高分子基生物医用材料　38
3.1　天然高分子概述　38
3.1.1　主要的天然高分子　39
3.1.2　天然高分子材料的生物医学应用前景　42
3.2　天然高分子药物缓释载体材料　44
3.2.1　壳聚糖载体　44
3.2.2　海藻酸载体　46
3.2.3　普鲁兰多糖载体　47
3.2.4　其他天然高分子载体　48
3.3　天然高分子组织工程材料　49
3.3.1　骨组织工程材料　49
3.3.2　皮肤组织工程材料　51
3.3.3　神经组织工程材料　53
3.3.4　其他组织工程材料　55
3.4　天然高分子医用敷料　56
3.4.1　纤维素基敷料　56
3.4.2　甲壳素/壳聚糖敷料　58
3.4.3　海藻酸敷料　60
参考文献　62
第4章　可注射性热致水凝胶　73
4.1　热致水凝胶的含义和特色　74
4.2　PEG-聚酯热致水凝胶　76
4.2.1　可热致凝胶化的PEG-聚酯嵌段共聚物的合成　76
4.2.2　PEG-聚酯热致水凝胶的凝胶性质及其性能的调控　77
4.2.3　热致水凝胶的凝胶化机理　80
4.2.4　热致水凝胶的体内降解与生物相容性　82
4.2.5　热致水凝胶的医学应用　83
4.3　PEG-聚多肽热致水凝胶　98
4.4　聚有机磷腈水凝胶　99
4.5　小结与展望　101
参考文献　102
第5章　高强度医用水凝胶　112
5.1　高强度医用水凝胶定义　113
5.2　高强度医用水凝胶分类　113
5.2.1　化学交联高强度水凝胶　113
5.2.2　物理/化学双交联高强度水凝胶　114
5.2.3　物理交联高强度水凝胶　117
5.3　多功能高强度水凝胶的构建　119
5.3.1　形状记忆水凝胶　119
5.3.2　刺激响应性水凝胶　120
5.3.3　自修复高强度水凝胶　123
5.3.4　导电高强度水凝胶　123
5.3.5　3D打印高强度水凝胶　123
5.4　高强度水凝胶在生物医学领域的应用　124
5.4.1　药物/基因递送载体　124
5.4.2　智能细胞培养支架　125
5.4.3　柔性器件与传感器　125
5.4.4　人工角膜　126
5.4.5　人工软骨替代物　126
5.4.6　骨缺损修复支架　127
5.4.7　人工血管　128
5.4.8　永久动脉瘤栓塞材料　129
参考文献　131
第6章　药用高分子　136
6.1　口服制剂中的高分子　137
6.1.1　普通口服制剂中的高分子　137
6.1.2　口服缓控释制剂中的高分子　140
6.1.3　口服定时定位制剂中的高分子　142
6.2　注射制剂中的高分子　145
6.2.1　高分子药物　146
6.2.2　纳米给药系统　156
6.3　植入给药系统中的高分子　164
6.3.1　非生物降解型植入剂中的高分子　164
6.3.2　生物可降解型植入剂中的高分子　165
6.3.3　可注射植入剂中的高分子　166
6.4　经皮给药制剂中的高分子　167
6.4.1　常规经皮给药制剂中的高分子　167
6.4.2　微针给药系统中的高分子　171
6.5　眼部给药系统中的高分子　175
6.5.1　水凝胶　176
6.5.2　眼部插入剂　178
6.6　黏膜给药制剂中的高分子　180
6.6.1　鼻腔黏膜给药制剂中的高分子　180
6.6.2　阴道黏膜给药制剂中的高分子　182
6.6.3　直肠黏膜给药制剂中的高分子　182
6.7　介入治疗中的高分子　183
6.7.1　血管支架置入术　183
6.7.2　栓塞术　184
6.8　影像制剂中的高分子　187
6.8.1　荧光成像　188
6.8.2　生物发光成像　189
6.8.3　光声成像　190
6.8.4　放射性影像　191
6.9　细胞和免疫治疗用高分子　192
6.9.1　输送载体　192
6.9.2　细胞支架　194
参考文献　196
第7章　基于响应性高分子的探针和诊疗功能材料　204
7.1　响应性高分子概述　205
7.2　响应性高分子荧光探针　206
7.2.1　基于响应性高分子本体性质的温度和pH探针　207
7.2.2　超分子识别型响应性高分子荧光探针　209
7.2.3　化学反应型高分子荧光探针　210
7.3　响应性高分子磁共振造影探针　216
7.3.1　光响应大分子磁共振造影剂　217
7.3.2　生物微环境响应性大分子磁共振造影剂　218
7.3.3　生物微环境响应性高分子诊疗材料　223
7.4　小结与展望　229
参考文献　231
第8章　抗肿瘤纳米药物的设计　239
8.1　抗肿瘤纳米药物的设计原理　240
8.1.1　抗肿瘤纳米药物的研究现状　240
8.1.2　抗肿瘤靶向药物输送过程：CAPIR级联过程与输送瓶颈　240
8.1.3　纳米药物的功能协同：2R2SP需求与3S纳米特性转换　242
8.1.4　实现3S纳米特性转换的方法　244
8.1.5　肿瘤渗透　251
8.2　电荷反转纳米药物的设计　253
8.2.1　电荷反转化学原理　253
8.2.2　纳米药物电荷反转策略实现途径　253
8.3　利用电荷反转实现3S纳米特性转换　256
8.3.1　电荷反转用于调控纳米药物的表面电势　256
8.3.2　电荷反转用于调控纳米药物尺寸　256
8.3.3　电荷反转用于调控纳米药物的稳定性　258
8.4　小结与展望　260
参考文献　262
第9章　RNA干扰药物的高分子递送载体　279
9.1　RNA干扰概述　280
9.2　RNA干扰现象的发现及作用机制　280
9.2.1　RNA干扰现象的发现　280
9.2.2　RNA干扰的作用机制　281
9.3　RNA干扰药物在疾病治疗中的应用及面临的挑战　282
9.3.1　RNA干扰在抗病毒治疗中的研究　282
9.3.2　RNA干扰在肿瘤治疗中的研究　283
9.3.3　已完成及正进行临床试验的RNA干扰药物　284
9.4　RNA干扰药物的高分子递送载体　286
9.4.1　基于环糊精的纳米载体　287
9.4.2　基于壳聚糖的纳米载体　288
9.4.3　基于PEI的纳米载体　288
9.4.4　基于PLGA/PLA的纳米载体　289
9.4.5　基于聚阳离子树枝状大分子的纳米载体　290
9.4.6　高分子材料辅助的脂质体类纳米载体　291
9.5　阳离子脂质辅助的纳米载体　293
9.5.1　基于PEG-PLA/PLGA的阳离子脂质辅助的纳米载体　293
9.5.2　肿瘤酸度响应性CLAN　294
9.5.3　CLAN递送小干扰RNA在肿瘤等疾病治疗中的应用　295
9.5.4　CLAN的临床前研究　296
9.6　小结与展望　297
参考文献　298
第10章　高分子造影剂　303
10.1　核磁共振影像原理与高分子造影剂的构建　304
10.1.1　磁共振T1造影剂及其设计　305
10.1.2　磁共振T2造影剂及其设计　307
10.2　其他生物成像方法的原理与高分子造影剂的构建　312
10.2.1　光学影像原理及造影剂设计　312
10.2.2　光声影像原理及造影剂设计　314
10.2.3　超声影像原理及造影剂设计　317
10.2.4　核医学影像原理及造影剂设计　321
10.2.5　X射线影像原理及造影剂设计　326
10.2.6　多模态造影剂　329
10.3　磁共振造影剂纳米粒子的生物安全性研究　331
参考文献　333
第11章　影像可视化药物和基因输送高分子载体　343
11.1　基于高分子载体的药物和基因输送　344
11.2　影像可视化引导高分子载体输送体系进行更高效的疾病治疗　346
11.2.1　影像可视化可反映高分子传输体系在体内的实时分布与代谢　347
11.2.2　影像可视化实现高分子传输体系的诊疗一体化　347
11.2.3　影像可视化的引入可促进药物的释放与渗透　348
11.3　高分子载体输送体系的影像可视化手段　350
11.3.1　光学成像是*常用的高分子载体输送体系可视化途径　350
11.3.2　磁共振成像对高分子载体的体内输送行为进行实时监测　353
11.3.3　超声成像辅助高分子载体输送体系进行靶点药物释放　356
11.3.4　高分子载体体系其他影像可视化手段的实现　359
11.3.5　多模态成像的引入实现高分子载体输送体系的体内精准定位　363
11.4　影像可视化高分子载体的应用与展望　365
参考文献　365
第12章　自身具有治疗功能的聚合物材料　374
12.1　从载体材料到具有治疗功能的聚合物材料　374
12.2　可抑制免疫反应的阳离子聚合物　375
12.2.1　阳离子聚合物抑制免疫反应的机理　375
12.2.2　采用阳离子聚合物全身治疗的应用　377
12.2.3　采用阳离子聚合物局部治疗的应用　379
12.2.4　阳离子聚合物的生物安全性　381
12.3　具有药理活性的树形大分子　382
12.3.1　抗炎症反应的树形大分子　382
12.3.2　抗肿瘤的树形大分子　385
12.3.3　抗病毒的树形大分子　386
12.4　小结与展望　387
参考文献　387
关键词索引　392
（下）
第13章　组织工程和组织再生高分子多孔支架　395
13.1　组织工程和组织再生材料概述　396
13.1.1　组织工程　396
13.1.2　组织诱导或原位组织再生　399
13.1.3　组织工程与原位再生材料的共性特点　4