第1章 绪论
有机合成是通过形成共价键和官能团变换从简单易得的小分子化合物制备较复杂的有机化合物的过程，是创造有机新物质的过程。自1828年德国化学家维勒（W？hler）由氰酸铵成功合成尿素以来，合成化学家已经合成了数千万种有机化合物，在自然界物质世界外建造了一个丰富多彩的人工合成物质世界。有机合成创造了难以计数的合成药物、农用化学品、光电功能材料、化纤和染料、日用化学品和食品添加剂等。有机合成的创造性对守护人类健康、护航粮食丰产、保障能源供给、维护通信信息、呵护美化环境作出了卓越贡献，不断满足人类追求美好生活的需求，促进了人类物质文明的不断繁荣和进步。
1.1 有机合成历史
有机合成已发展了近200年。有机合成发展的初期主要是以煤焦油为原料的染料和药物的合成。例如，英国化学家珀金（Perkin）合成了第一个人工染料苯胺紫（1856年），德国化学家格雷贝（Graebe）合成了茜红（1869年），拜耳（Baeyer）合成了靛蓝（1878年），德国化学家霍夫曼（Hofmann）合成了第一个合成药物阿司匹林（1889年），1890年费歇尔（E. Fisher）合成糖类并确定了糖的相对构型（1902年诺贝尔化学奖）。
20世纪初期，石油化学工业逐渐兴起，合成化学家在石油裂解产生的烯烃和重整得到的芳烃分子中导入官能团和通过官能团互变建立了基本有机原料工业。同时合成化学家创建了系统的有机合成方法，形成了被称为“石油树”（petroleum tree）的密集的有机合成网络，人工合成的有机化合物数目迅猛增长，有机合成进入蓬勃发展时期。
合成化学家向自然学习，特别重视生命活性物质的研究，合成了许多结构相当复杂的天然产物。例如，文道斯（Windaus）合成了维生素D（1928年诺贝尔化学奖）。费歇尔合成了血红素（1930年诺贝尔化学奖）。哈沃斯（Haworth）合成了维生素C并确定了碳水化合物的环状结构（1937年诺贝尔化学奖）。库恩（Kuhn）合成了维生素A1和维生素B2（1938年诺贝尔化学奖）。罗宾逊（Robinson）发明了成环反应并用于构建立体构型的甾核，合成了胆固醇及生物碱吗啡等（1947年诺贝尔化学奖）。迪维尼奥（du Vigneaud）合成了多肽催产激素（1953年诺贝尔化学奖）。尤其是20世纪中叶，美国化学家有机合成大师伍德沃德（Woodward，1965年诺贝尔化学奖）完成了复杂分子生物碱马钱子碱（1954年）、麦角新碱（1956年）、利血平（1956年）、甾族化合物羊毛甾醇（1957年）、叶绿素（1960年）、抗生素四环素（1962年）、青霉素（1965年）、黄体酮（1971年）和维生素B12（1973年）等的全合成。特别是维生素B12（图1.1），含有9个手性碳原子，是一项高难度的有机合成，Woodward组织了一百多位合成工作者花费15年时间完成其全合成[1]。在这一合成工作中，他和Hofmann共同提出了分子轨道对称守恒原理。分子轨道对称守恒原理和福井谦一提出的前线轨道理论（1981年诺贝尔化学奖）标志着有机合成走向理论研究和实验科学的融合。随后科里（Corey，1990年诺贝尔化学奖）在完成复杂分子银杏内酯、白三烯、前列腺素等的合成过程中，提出了逆向合成分析的基本原理[2]，为有机合成的逻辑设计奠定了理论基础。
图1.1 羊毛甾醇、利血平、维生素B12的结构
20世纪90年代以来，有机合成又进入崭新的时代。其代表性的成果当属海洋天然产物软海绵素B（halichondrin B）化合物的全合成。软海绵素B是聚醚大环内酯类化合物，分子内有32个手性中心、14个醚环桥联和螺联结构（图1.2），其合成的难度可想而知。1992年，Kishi等[3]完成了软海绵素B的全合成。在研究软海绵素B的中间体时发现，右侧结构的大环中间体的抗癌活性非常高。通过一系列的结构改进和研究，抗癌药艾日布林（Eribulin）作为治疗转移性乳腺癌的药物已成功上市。与软海绵素B相比，艾日布林的结构相对简单，但仍有19个手性中心，艾日布林的*终商业合成路线长达62步，这是迄今采用纯化学合成方法生产的结构*为复杂、合成路线*长的非肽类药物[4a]。*近软海绵素类化合物的合成又取得重大进展，Kishi等[4b]以92步实现了软海绵素B胺halichondrin B amine（E7130）的全合成，其中关键的四步都采用过渡金属Ni/Cr催化的不对称催化反应[4c]。软海绵素类化合物等极为复杂分子的合成标志着有机合成进入了一个不对称催化的新时期。
图1.2 软海绵素B和艾日布林的结构
我国化学家在天然产物合成方面也作出了重要贡献。早在20世纪60～80年代就成功人工全合成了由51个氨基酸组成的结晶牛胰岛素和76个核苷酸（其中9个为稀有核苷酸）组成的酵母丙氨酸转移核糖核酸。我国化学家从植物和中草药中分离纯化并结构鉴定、全合成的青蒿素（抗疟药）、喜树碱（抗癌药）、石杉碱甲（治疗阿尔茨海默病药物）、亮菌甲素（治疗胆囊炎药）等（图1.3）都是经久不衰的临床治疗药物。近20年来我国化学家已成功全合成如(+)-plumisclerin A[5a]、schindilactone A[5b]、didemnaketal A[5c]等多环、多手性中心和官能团密集的复杂分子天然产物（图1.3），其合成策略和方法都颇具特色。
图1.3 中国化学家合成的代表性的天然产物
除了复杂的天然产物外，合成化学家也合成了许多结构独*的分子，如十字烯、IUPAC会标烷、屋烷、鸟笼烷、梯形烷衍生物[6a]、释迦牟尼分子以及近年合成的含全sp杂化碳原子的环[18]碳炔[6b]（图1.4），充分显示出有机合成已达到前所未有的艺术和科学的统一。
图1.4 一些人工合成的艺术分子的结构
1.2 有机反应与有机合成
有机化合物尤其是结构较复杂分子的合成是通过一系列的有机反应实现的。因此，有机反应是有机合成的基础，是合成中形成碳碳键和碳-杂原子键等构建有机分子骨架和实现官能团互相转化的根本手段。有机化学家已发明并应用数目众多的有机反应，其中人名反应600多种。这些反应大多是在有机化合物的反应性研究和一定结构的化合物的合成过程中发现的。与此同时，新反应、新试剂的发现和应用又促进了有机合成的发展。例如，熟知的格利雅（Grignard）试剂及其反应（1912年诺贝尔化学奖）一直是形成碳碳键的*基本方法。萨巴蒂埃（Sabatier）发明的过渡金属催化加氢和氢解反应始终是还原不饱和键和脱苄、脱卤等高效而洁净的反应（与Grignard共享1912年诺贝尔化学奖）。第尔斯-阿尔德（Diels-Alder）反应（1950年诺贝尔化学奖）广泛应用于六元碳环的合成。威尔金森（Wilkinson）发明的均相加氢催化剂[Rh(PPh3)3Cl]以及二茂铁合成（1973年诺贝尔化学奖）奠定了金属有机化学的基础。布朗（Brown）发现的有机硼试剂及其反应（1979 年诺贝尔化学奖），维蒂希（Wittig）发现的维蒂希试剂和维蒂希反应（1979年诺贝尔化学奖）为元素有机化合物在有机合成中官能团转化和碳碳键的形成提供了多种手段。梅里菲尔德（Merrifield）发明的负载固相合成法为多肽、核酸等大分子的自动化合成及随后发展的组合化学提供了基础方法（1984年诺贝尔化学奖）。
由于手性药物合成的需求，20世纪80年代以来立体选择性已引起广泛的重视，尤其是发展具有高对映选择性和非对映选择性的不对称合成方法一直是研究的前沿热点。除了传统的手性源途径和手性辅基导向的不对称合成外，不对称催化领域发展迅速。借助少量手性催化剂将大量潜手性底物转化为具有特定构型的旋光纯产物，具有很高的原子经济性。20世纪下半叶，夏普莱斯（Sharpless）发现酒石酸酯/异丙基钛手性催化剂催化碳碳双键的不对称环氧化、不对称双羟基化等反应并应用于复杂分子的合成，诺尔斯（Knowles）和野依良治（Noyori）用手性双膦铑催化剂等实现了不对称催化氢化反应并应用于药物L-多巴和香料(-)-薄荷醇的合成且实现了工业化生产。由于在不对称催化有机反应方面的开创性工作，他们被授予2001年诺贝尔化学奖[7]。21世纪初，利斯特（List）和麦克米伦（MacMillan）分别以有机小分子为催化剂，高效催化Aldol、Diels-Alder、Mannich、Michael、Friedel-Crafts反应等多种反应，并实现高度对映选择性，驱动和引领了不对称有机催化(asymmetric organocatalysis)的迅速发展[8]。有机小分子催化剂（如脯氨酸）无毒、价廉、设计灵活，同时反应时无需严格的无氧无水条件，操作简便，使有机合成过程更安全、更绿色环保。由于在不对称有机催化方面的贡献，利斯特和麦克米伦被授予2021年诺贝尔化学奖。不对称催化技术已广泛用于手性药物、手性农药、手性香料等有机产品的工业化生产中，代表性的产品如治疗阿尔茨海默病的药物L-多巴、镇痛消炎药(S)-布洛芬、抗风湿药(S)-萘普生、抗菌药左氧氟沙星、香料L-薄荷醇和除草剂(S)-金都尔等（图1.5）。
图1.5 过渡金属不对称催化合成的代表性手性药物、手性农药和手性香料
烯烃复分解反应（olefin metathesis）是在钌、铑等过渡金属的卡宾配合物催化下，高效实现两个烯键间的sp2杂化碳原子的重新组合而获得新的烯烃的方法，目前已广泛用于药物和天然产物复杂分子的合成中[9]。例如，天然产物(+)-asteriscanolide合成中关键的关环一步就是采用了烯烃复分解反应。由于化学家肖万（Chauvin）、格拉布（Grubbs）和施罗克（Schrock）对烯烃和炔烃的复分解反应的杰出贡献，他们被授予2005年诺贝尔化学奖。
过渡金属催化的碳碳单键形成的赫克（Heck）反应、根岸（Negishi）反应和铃木（Suzuki）反应的发现提供了芳环/芳环/烯键间（ 偶联）交叉偶联的有力工具。由于Heck、Negishi和Suzuki对过渡金属催化的交叉偶联反应的杰出贡献，被授予2010年诺贝尔化学奖。这些反应不仅官能团兼容性好，并且区域和
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