第一章 组织胚胎学与小儿先天畸形
第一节 畸形学基础
―、先天畸形
先天畸形（congenital deformity)是由于胚胎发育紊乱而引起的出生时就存在的形态结构异常， 又称为出生缺陷。研究先天畸形的科学称为畸形学（teratology)，是胚胎学的一个重要分支。近年 来，随着现代工业发展，环境污染日趋严重，先天畸形的发生率有上升趋势。同时由于生活水平的 提高和医疗条件的改善，感染性疾病、营养性疾病和老年性疾病的发生率和致死率明显下降，因而 先天畸形便成为危害人类健康的突出疾病，受到了世界各国的高度重视。先天畸形分为整胚发育畸 形、胚胎局部发育畸形、器官和器官局部畸形、组织分化不良性畸形、发育过度性畸形、吸收不全 性畸形、超数或异位发生性畸形、发育滞留性畸形、重复畸形和多发畸形等。
整胚发育畸形多由严重遗传缺陷引起，不能形成完整的胚胎并于早期死亡吸收或自然流产。胚 胎局部发育畸形由胚体局部发育紊乱引起，同时涉及多个器官，如头面部发育不全、并肢畸形等。 器官和器官局部畸形由某一器官不发生或发育不全所致，如单侧或双侧肺不发生、室间隔膜部缺 损、腭裂等。组织分化不良性畸形由组织分化紊乱引起，发生时间较晚且肉眼不易识别，如骨发 育不全、克汀病、巨结肠等。发育过度性畸形由器官或器官部分增生过度所致，如多指（趾）畸 形等。吸收不全性畸形为在胚胎发育过程中有些全部或部分吸收的结构吸收不全所致，如不通肛、 食管闭锁等。超数或异位发生性畸形由器官原基超数发生或发生于异常部位所致，如多乳腺、异 位乳腺、双肾盂、双输尿管等。发育滞留性畸形是由器官发育中途停止所致，如双角子宫、隐睾、 骨盆肾、气管食管瘘等。重复畸形由单卵双胎未能完全分离所致，胎儿整体或部分结构不同程度 地重复出现，如连体胎儿、双头胎儿等。多发畸形是指在一个个体上同时发生多种畸形，研究* 多的多发畸形是综合征（syndrome)和序列征（sequence)。综合征是指由同一个原因引起的多个 原发畸形的定型组合，如Down综合征、Klinefelter综合征、Edward综合征、Patau综合征。序列 征是指由一个原发畸形引起的多个关联性或级联性畸形，如Robin序列征的原发畸形是下颌发育不 全，即小下颌，由小下颌引起舌下垂，由舌下垂又引起腭异常，由此引起呼吸道阻塞，出现Robin 面容。
先天畸形的发生原因主要包括遗传因素、环境因素以及两者的相互作用。其中遗传因素引起 的先天畸形约占25%，环境因素占10%，遗传因素和环境因素相互作用及原因不明者占65%。遗 传因素引起的先天畸形包括亲代畸形的血缘遗传和配子或胚体细胞的染色体畸变及基因突变。染色 体畸变包括染色体数目异常和染色体结构异常。染色体数目减少可引起先天畸形，常见于单体型。 染色体数目的增多也可引起畸形，多见于三体型（trisomy)，如21号染色体的三体可引起先天愚型 即Down综合征，又称唐氏综合征。染色体结构畸变也可引起畸形，如5号染色体短臂末端断裂缺 失可引起猫叫综合征。基因突变指DNA分子碱基组成或排列顺序的改变，其发生次数较染色体畸 变多，但引起的畸形少，主要有软骨发育不全、肾上腺肥大、小头畸形、多囊肾、皮肤松垂症等。 基因突变的发生次数尽管比染色体畸变多，但多不引起畸形，故基因突变引起的畸形远比染色体畸 变引起的畸形少。
—、致崎因子
能引起先天畸形的物质，称为致畸因子或致畸原（teratogen)。目前己发现多种多样的致畸因子，有生物性的、物理性的或化学性的等。
影响胚胎发育的环境包括母体外环境、母体内环境和胚体微环境。这三个层次的环境中引起胚 胎畸形的因素均称为环境致畸因子。外环境中的致畸因子有的可穿过内环境和微环境直接作用于胚 体，有的则通过改变内环境和微环境而间接作用于胚体。环境致畸因子主要有生物性致畸因子、物 理性致畸因子、致畸性药物、化学性致畸因子及其他致畸因子。生物性致畸因子中目前已经确定的 有风瘆病毒、巨细胞病毒、单纯疱瘆病毒、弓形体、梅毒螺旋体等，有些可穿过胎盘膜直接作用于 胚体，有些则作用于母体引起母体发热、缺氧、脱水、酸中毒等，干扰胎盘的功能，破坏胎盘膜， 从而间接影响胚胎发育。物理性致畸因子中己确定的有各种射线、机械性压迫和损伤等，对人胚胎 发育有致畸作用；高温、严寒、微波等对动物有致畸作用，对人有无致畸作用尚在探讨中。致畸性 药物主要有抗肿瘤类、抗惊厥类、抗凝血类、抗生素类、激素类等，如大量链霉素可引起先天性耳 聋，长期应用性激素可致胎儿生殖系统畸形，抗凝血剂香豆素在妊娠早期应用可引起胎儿鼻发育异 常，抗肿瘤药物氨基蝶呤可引起无脑畸形等。致畸性化学物质目前确认的有某些多环芳香碳氢化合 物，某些亚硝基化合物，某些烷基和苯类化合物，某些含磷的农药，重金属如铅、镉、汞等。其他 致畸因素如酗酒、大量吸烟、维生素缺乏、缺氧、严重营养不良等均有致畸作用。流行病学调查显 示，吸烟者所生的新生儿平均体重明显低于不吸烟者且出现畸形的危险性增加，主要为尼古丁使 胎盘血管收缩，胎儿缺血、缺氧所致。孕期过量饮酒可引起胎儿多种畸形，主要表现有发育迟缓、 小头、小眼、短睑裂、眼距小等，称胎儿酒精综合征。
多数先天畸形是环境因素和遗传因素相互作用的结果，这种相互作用包括两个方面，一方面 是环境致畸因子通过引起染色体畸变和基因突变而导致先天性畸形，另一方面是胚胎的遗传特性影 响胚体对致畸因子的易感性。如流行病学调查显示，在同一地区同一自然条件下，同时妊娠的孕妇 在一次风瘆流行中都受到感染，但其新生儿有的出现畸形，有的完全正常。其原因就是每个胎儿对 风瘆病毒的易感性不同。
在环境因素与遗传因素相互作用引起的先天畸形中，用来衡量遗传因素所起作用大小的 指标称为遗传度。遗传度越高，说明遗传因素在畸形发生中的作用越大。如先天性心脏畸形的 遗传度为35%，腭裂的遗传度为76%，脊柱裂的遗传度为60%，先天性髋关节脱位的遗传度 为 70%。
三、胚胎的致畸敏感期
胚胎在发育过程中受到致畸因子作用后，是否发生畸形和发生什么样的畸形，不仅取决于致 畸因子的性质和胚胎的遗传特性，而且取决于胚胎受到致畸因子作用时所处的发育阶段。胚胎发育 是一个连续的过程，但也有着一定的阶段性，处于不同发育阶段的胚胎对致畸因子的敏感程度也不 同。受到致畸因子作用后*易发生畸形的发育阶段称为致畸敏感期（susceptible period to teratogenic agent)。
胚期（即受精后第3～8周）的胚胎细胞增生、分化活跃，器官原基正在发生，*易受到致 畸因子的干扰而发生畸形。所以胚期是受到致畸因子作用后*易发生畸形的致畸敏感期。由于胚 胎各器官的发生时间不同，各器官的致畸敏感期也不同，如中枢神经系统、心脏为3～6周，眼、 耳为4～9周，上、下肢为4～8周。不同致畸因子对胚胎作用的致畸敏感期也不同，风瘆病毒的 致畸敏感期为受精后第一个月畸形发生率为50%，第二个月降为22%，第三个月仅为6%～8%， “反应停”的致畸敏感期为受精后第21～40天。
目前比较公认的致畸作用机制有以下几种：细胞的直接毒性作用；基因突变与染色体异常；致 畸原干扰正常胚胎分化发育过程；母体和胎盘自稳功能紊乱；非特异性的胚胎和发育毒性作用；其 他机制还包括生物合成所需前体物的供给或代谢受到干扰，胚胎组织发育过程不协调等。
四、先天畸形的预防
目前防止遗传性畸形的主要措施是预防，遗传咨询是达到这一目的的重要措施，如在婚前应 进行遗传咨询;对有遗传性疾病家族史的夫妇要进行妊娠监护和产前检查，尽早发现畸形胚胎，以 便米取相应对策。
做好孕期保健是防止环境致畸的根本措施。在妊娠期间，尤其是妊娠前8周，要尽量预防感 染，特别是要防止风瘆病毒、弓形体、单纯疱瘆病毒、巨细胞病毒和梅毒螺旋体的感染，不滥用药 物，戒烟戒酒，避免和减少射线的照射等。孕期谨慎用药是防止药物致畸的根本途径。戒烟、戒酒 是预防胎儿畸形的重要方面。孕期特别是妊娠早期应避免和减少射线的照射。
五、先天畸形的宫内诊断
1.羊膜腔穿刺（amniocentesis)可在妊娠第15周以后进行羊膜腔穿剌，取羊水做羊水的细 胞染色体组型检查和羊水的化学成分检测。羊水的化学分析可以准确反映胎儿的代谢状况；羊水 细胞的染色体分析能够准确反映胎儿的遗传状况。如开放性的神经管畸形，其羊水中乙酰胆碱 酯酶同工酶和甲胎蛋白的含量高于正常数十倍。染色体异常引起的先天畸形，如Down综合征和 Turner综合征等，可通过染色体分析确定。
2.绒毛膜检查绒毛膜细胞和胚体细胞同源，有着相同的染色体组型，可以通过绒毛膜活检 诊断胚胎的染色体异常。这种检查可以在妊娠第8周进行，故可早期诊断胚胎的染色体异常。
3.胎儿镜检查胎儿镜是用光导纤维制成的一种内镜，在妊娠第15～20周使用*好。通过 胎儿镜可直接观察胎儿外部结构有无异常，可采胎儿血液、皮肤样本做进一步检查，还可直接给 胎儿注射药物或输血。
4.超声检查是一种简便易行且安全可靠的宫内诊断方法，可在荧光屏上清楚看到胎儿的影 像，不仅能诊断胎儿外部畸形，还可诊断某些内脏畸形。
近年来宫内诊断的研究进展迅猛，己经能对多种畸形做出准确的宫内诊断，但是能进行宫内 治疗的畸形还很有限。非手术性治疗开展较早，如小剂量可的松治疗胎儿肾上腺性综合征、甲状腺 素治疗胎儿甲状腺功能低下引起的发育紊乱。进展较快并能迅速见效的宫内治疗方法是宫内手术。 宫内诊断和宫内手术己经成为一个专门学科，称胎儿外科学（fetal surgery)。
第二节 软骨和骨的发生
一、软骨的发生
软骨由软骨组织和软骨膜（perichondrium)构成，其中软骨膜属于规则致密结缔组织，有保护、 营养、修复等作用。软骨组织由软骨细胞和细胞外基质-软骨基质组成。软骨细胞（chondrocyte) 具有分泌外输性蛋白质细胞的特点，能够合成和分泌软骨基质。软骨基质呈固态，软骨黏蛋白嗜 碱性。
间充质细胞分化为骨祖细胞、成软骨细胞、软骨细胞，并结合基质和纤维形成软骨组织，周 围间充质形成软骨膜，*终形成软骨。软骨的发生包括：外加生长（appositional growth)，即软骨 膜内层骨祖细胞分化为软骨细胞，软骨从表面向外扩大；间质生长（interstitial growth)，即软骨细 胞长大、分裂，并结合基质和纤维，软骨从内部向周围扩大（图1-1)。
图1-1软骨的组织发生
二、骨的发生
骨由胚胎时期的间充质分化而来。在其发生过程中经历了不断的生长和改建，骨组织的形成 与吸收交替进行，相辅相成。骨的发生有两种方式：膜内成骨和软骨内成骨。
1.膜内成骨（intramembranous ossification)又称膜性骨发生，由间充质先分化为胚性结缔组 织膜，再在此膜内成骨。额骨、顶骨、面骨及锁骨等以此种方式发生。具体发生过程：在将要形 成骨的部位血管增生，随之间充质细胞分裂增生，形成膜状。间充质细胞增殖、分化为骨原细胞， 进一步分化为成骨细胞。成骨细胞分泌纤维和有机基质（即类骨质），类骨质继而钙化为骨基质 (图1-2)。*早出现骨组织的部位称为骨化中心（ossification center)。在骨化中心的周围，骨化过 程不断扩展，形成越来越多的骨小梁，进而形成骨松质，骨松质周围的间充质分化为骨膜。成骨 细胞的活动使某些部位的骨小梁表面不断添加骨质，在此处形成骨密质。已形成的骨组织不断生 长和改建，以适应所在部位功能上的需要。例如，颅骨在生长时，其外表面以成骨为主，内表面 以溶骨为主，结果是其曲度逐渐改变，以适应脑的发育。
图1-2 膜内成骨过程模式图
A.未分化间充质细胞阶段，含骨祖细胞；B.骨祖细胞
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