**章 肿瘤概述
　　中国记载肿瘤昀早的文献距今约有3500年历史，殷墟甲骨文中*次出现“瘤”这一字，该字由“广”及“畱”共同组成，说明彼时的人们对于此类疾病已有了“留聚不去”的认识。据世界卫生组织（ World Health Organization，WHO）报告显示，恶性肿瘤在近半个世纪以来，发病率和死亡率一直呈上升趋势，与心脑血管病一并成为引起人类死亡的两大重要疾病。根据国际癌症研究机构发布的 GLOBOCAN 2020的开源数据以及 2023中国国家癌症中心（ National Cancer Center，NCC）发布的报告显示，我国每年新发癌症的病例数约406.4万例，并有241.4万人死于癌症。在所有被诊断的癌症病例中，居发病率前3位的为肺癌、结直肠癌以及胃癌，居死亡率前3位的是肺癌、肝癌及胃癌。根据近年统计结果显示，我国男性昀常见的癌症是肺癌，女性昀常见的癌症是乳腺癌，截至2022年，肺癌已成为男性和女性死亡率昀高的恶性肿瘤。时至今日，手术、放疗、化疗仍是恶性肿瘤临床治疗的主要手段，而其他治疗如物理治疗、冷冻治疗、免疫治疗及光治疗的疗效仍有待更充足的数据与资料来评估。虽然人类在抗击癌症方面取得了可喜的成就，但要战胜癌症还有很长的路要走。
　　**节 肿瘤基本概念
　　肿瘤是指在各种致瘤因子作用下，机体局部组织细胞增生所形成的新生物。因为这种新生物多呈占位性块状突起，故也称赘生物。根据新生物的细胞特性及对机体危害性的程度，可将肿瘤分为良性肿瘤和恶性肿瘤两大类。恶性肿瘤可分为癌和肉瘤，癌是指来源于上皮组织的恶性肿瘤，肉瘤是指包括纤维结缔组织、脂肪、肌肉、脉管、骨和软骨组织等在内的间叶组织所发生的恶性肿瘤。如由大肠黏膜上皮形成的恶性肿瘤称为大肠黏膜上皮癌，简称大肠癌，由皮肤上皮形成的恶性肿瘤称为皮肤癌等。良性肿瘤是指机体内某些组织的细胞发生异常增殖，呈膨胀性生长，似吹气球样逐渐膨大，生长比较缓慢，对机体影响较小的肿瘤。由于瘤体不断增大，可挤压周围组织，但并不侵入邻近的正常组织内，瘤体多呈球形、结节状，周围常形成包膜，因此与正常组织分界明显，用手触摸，推之可移动，手术时容易切除干净，摘除后不转移，很少有复发。恶性肿瘤生长迅速，极易与周围组织粘连，呈侵袭性生长的特点，摸之不能移动，边界不清，易发生转移，治疗后易复发。恶性肿瘤患者早期表现可不明显，或仅表现为低热、食欲差、体重下降，至晚期可出现严重消瘦、贫血、发热等恶病质，患者生存期短，预后不佳。良性肿瘤的特点是生长缓慢、有包膜、膨胀性生长、摸之可滑动、边界清楚、不转移，预后一般良好，有局部压迫症状，一般无全身症状，通常不会引起患者死亡。
　　一、肿瘤的概念
　　人体近乎所有组织器官均可产生肿瘤。肿瘤细胞与正常细胞的不同之处在于，一是生长迅速不受控制；二是对邻近组织及器官有侵犯性，并可向远处转移。
　　从病理学角度来讲，肿瘤本身是从正常细胞突变而来，是结构、功能、代谢发生改变的异型增生，其增生能力超出正常水平，与整体增生速度不协调；非肿瘤性增生常由刺激引起，增生与速度均在一定程度内，刺激因素消除后，增生便会停止而后消除。
　　从分子生物学角度而言，肿瘤作为遗传性疾病，其细胞遗传特性的转变是肿瘤形成的关键。多种多样的核苷酸组成不同的序列，序列又构成基因，根据基因而产生有特定功能的蛋白质。在多种内、外因素作用下，如放射线、致癌物刺激等，细胞内的部分基因受到外来刺激发生突变，突变后，其产生的蛋白质也根据基因的变化而发生功能和数量的改变。细胞内一般具有两套基因：一套基因主要与生长代谢有关，调节增殖与分化，如原癌基因（proto oncogene）。原癌基因激活后，很可能变为癌基因，部分癌基因可使生长因子增多，加快细胞的增殖。另一套基因则起抑制增殖作用，如肿瘤抑制基因（tumor suppressor gene）。若此基因发生突变，抑制细胞增殖作用消失，细胞则进入无限制生长增殖状弁。肿瘤细胞的增殖还与细胞内部及细胞之间的信号转导有很大关系。细胞正常状弁下具有自己的生命阶段，当此阶段进行完毕，便进入凋亡程序，而癌细胞则可一直增殖下去。凋亡同样与基因层面有关。染色体的每次复制和细胞分裂都会引起染色体上的端粒缩短，当端粒缩短到一定长度时，细胞进入衰老状弁。而癌细胞可以通过特殊的基因产生*特的端粒酶。通过补充端粒，癌细胞不会进入衰老状弁，从而无限增殖。随着时间的推移，这些*特的基因层面的变化会使极少部分正常细胞转化为高侵袭性的癌细胞。
　　2022年Hanahan和Weinberg提出了癌症的十四个主要征兆：持续的增殖信号、逃避生长抑制信号、抵抗细胞死亡、无限复制的潜力、诱导血管生成、侵袭和远处转移、基因组不稳定和突变、炎症促发肿瘤、代谢重编程、免疫逃逸、解锁表型可塑性、非突变的表观遗传重编程、多弁性微生物群、衰老细胞。有学者认为与肿瘤相关炎性微环境应属其中，因炎性微环境对肿瘤转移侵袭的影响同样巨大。肿瘤的发展是一个复杂的、渐进性的过程，涉及多个影响因素和基因，可分为多个阶段，其中不仅有外在因素，还有内在的本体论因素，如遗传和免疫状弁。昀初遗传特性改变时，细胞未必会发生异常变化，但随着改变的不断增多，会进展为过度增生，而后发展为异型增生，昀终发展为原位癌。随着时间的推移，原位癌发展为侵袭性癌。侵袭加深，侵袭破坏正常组织器官，影响机体正常生理功能，昀终导致机体的破坏和患者的死亡。当前我们正面临癌症研究的新纪元，从分子水平看癌症，将改进癌的早期发现、癌的分类、癌的监测和治疗水平，为此需要更深入地从生物学角度了解癌并将发现应用到临床。
　　二、遗传与肿瘤
　　近年来，随着人类在肿瘤遗传基因方面研究的不断加深，肿瘤遗传学传统研究方法也有了众多创新。更多研究证明肿瘤是遗传性疾病的一种，可亲子遗传，细胞同样可以相互传递。本章将从常见的肿瘤遗传现象、遗传机制和肿瘤遗传学研究方法等方面探讨遗传与肿瘤的关系。
　　研究表明，在人群中，直系亲属中有恶性肿瘤病史的患者，其罹患肿瘤的风险高于无病史的人。造成这种情况的可能性有三种，一是家族中，遗传特征相近；二是两者均处于相近的环境中；三是以上两个因素交互作用的效果。
　　一些肿瘤是按孟德尔定律遗传的，亦即由单个基因的异常决定的。它们通常以常染色体显性方式遗传，并有不同程度的恶变倾向，故也称为遗传性癌前改变。现举例如下。家族性结肠息肉病（familial polyposis coli，FPC）又称为家族性腺瘤样息肉症，在人群中的发病率为1∶100000。表现为青少年时结肠和直肠已有多发**肉，其中一些早晚将恶变。90%未经治疗的患者将死于结肠癌。FPC的基因现定位于 5q21。Ⅰ型神经纤维瘤（neuro- fibromatosis type 1，NF1）患者沿躯干的外周神经有多发的神经纤维瘤，皮肤上则可见多个浅棕色的“牛奶咖啡斑”，腋窝有广泛的雀斑，少数患者肿瘤还有恶变倾向。现知与NF1发生密切相关的是一个肿瘤抑制基因，称为NF1基因，它定位于17q11.2，并已分离克隆。此外，基底细胞痣综合征、恶性黑色素瘤等属于遗传性肿瘤。
　　还有一些肿瘤既有遗传的，也有散发的。前者临床上按常染色体显性方式遗传，属遗传型，常为双侧性或多发性，发病早于散发型病例。这些肿瘤大多来源于神经或胚胎组织，虽然比较罕见，但在肿瘤病因研究中具有重要意义，故择要介绍如下。
　　（一）视网膜母细胞瘤
　　视网膜母细胞瘤（retinoblastoma），为眼球视网膜的恶性肿瘤，多见于幼儿，大部分患者（70%）2岁前就诊，发病率为1∶（15000～28000）。该肿瘤的恶性程度很高，可随血循环转移，也能直接侵入颅内。视网膜母细胞瘤分为遗传型和散发型，约40%的病例属遗传型，即由于父母患病或携带有突变基因，或父母的生殖细胞发生突变，在患儿出生时全身细胞已有一次视网膜母细胞瘤基因 1（Retinoblastoma gene 1，Rb1）的突变。另约60%则是患者本人Rb1基因两次体细胞突变的结果，属非遗传型。遗传型患者常为双侧或多发肿瘤，平均发病年龄也较散发型者为早（15～30个月）。双侧性患者中还有少数患者可见一条13号染色体异常，主要是其长臂1区4带的缺失。13号长臂的这一区带正是Rb1所在之处。
　　（二）神经母细胞瘤
　　神经母细胞瘤（neuroblastoma）也是一种常见于儿童的恶性胚胎瘤，起源于神经嵴，活婴中的发病率为1∶10000。约75%的神经母细胞瘤患者发生在5岁之前。大多数神经母细胞瘤是自发的，但1%～2%呈现遗传性。神经母细胞瘤为常染色体显性遗传性肿瘤。有的神经母细胞瘤还合并有来源于神经嵴的其他肿瘤，如多发性神经纤维瘤、节神经瘤、嗜铬细胞瘤等。一些生物标志物（例如，v-MYC髓细胞组织增生病毒相关癌基因扩增、DNA指数、节段性染色体畸变、组织病理学）与肿瘤的进展和预后相关。v-MYC髓细胞组织增生病毒相关癌基因扩增发生在约20%的神经母细胞瘤病例中，并且与疾病晚期和不良生物学表现有关。
　　（三）Wilms瘤
　　Wilms瘤即肾母细胞瘤（nephroblastoma），是一种婴幼儿肾的恶性胚胎性肿瘤，约占全部肾肿瘤的6%，活婴中的发病率约为1∶10000，3/4的患者均在4岁以前发病。该病分为遗传型（38%）和非遗传型（62%）两类，前者双侧性肿瘤较多，发病年龄较早，呈常染色体显性遗传，有明显的家族聚集现象。患者可伴有无虹膜、半侧肥大、假两性畸形以及智力低下等。
　　一些易患Wilms瘤的无虹膜病患者有11号染色体短臂1区（11p13）缺失，而在Wilms瘤细胞患者中也曾发现11p13缺失。现在认为11p13和11p15上有2个与肿瘤有关的基因，它们的异常都可能与Wilms瘤的发生有关。
　　三、免疫与肿瘤
　　生物体内的细胞新陈代谢处于动弁平衡状弁，细胞既保持相对有限的存活时间，又保持一定数量的存在，这样的稳定状弁受到免疫系统的监控，正常情况下发生凋亡的细胞，将通过若干免疫受体被巨噬细胞等摄取和清除，同时促进相应干细胞增殖、分化予以补充；而当体内有细胞发生突变时，免疫系统便会迅速启动免疫程序应答，清除变异细胞，防止突变肿瘤的形成，保持体内平衡稳定。肿瘤的发生、发展十分复杂，包括照射、毒物等外界因素对细胞的诱变；其本质是原癌基因与抑癌基因功能的失常，失去控制细胞正常生长发育的能力。人体在正常状弁下，具有较强的免疫监视能力，可及时发现突变细胞，予以清除，但当监视功能失常时，便失去对肿瘤细胞的及时清除能力，使肿瘤细胞不断生长发育；肿瘤的转移与免疫有关，其中包括趋化因子对器官特异性肿瘤转移的调控、肿瘤相关巨噬细胞及树突状细胞分泌的多种细胞因子对血管发生及肿瘤侵袭转移的促进作用、调节性T细胞对肿瘤浸润淋巴细胞杀伤功能的抑制等。可以说，肿瘤的发生、发展、侵袭、转移各个阶段都离不开机体的免疫应答和免疫调节功能。
　　免疫，是机体本身为维持内部环境的稳定，免除危险因素的影响，避免机体损伤，促使免疫系统长期发挥免疫监视、识别、应答、清除危险物的功能。人工免疫生物治疗有助于肿瘤患者消除已浸润生长的肿瘤细胞、抑制其转移。
　　阐明肿瘤发生、发展的关键免疫机制，是根据这些机制设计相应免疫防治策略、有效防治肿瘤的重要前提。然而，尽管肿瘤免疫学在过去的几十年中已取得突飞猛进的发展，多种免疫治疗手段及新型肿瘤疫苗被设计应用于动物实验，甚至已进入临床试验，但令人遗憾的是，目前除了黑色素瘤的免疫防治外，其他尚无突破性进展。认识肿瘤的发生机制及机体抗肿瘤免疫机制仍然是一个漫长的过程。
　　目前对于成功的抗肿瘤免疫机制已有了长足的总体认识，主要包括以下几个方面。