《癌症治疗方法与新进展》全面涵盖了现代癌症治疗的多种方法及其*新进展，旨在为读者提供关于癌症治疗领域的深入见解。《癌症治疗方法与新进展》从癌症治疗学的基本概念和概览开始，介绍了癌症的基因组学如何改变诊断和治疗策略；详细探讨了传统的化疗和放射治疗方法，并介绍了免疫疗法、激素疗法等新兴治疗手段在肺癌及间皮瘤中的应用；特别关注了溶瘤病毒疗法、骨肉瘤的研究进展及抗癌药物的药物遗传学，阐明了这些治疗手段的临床疗效与潜在毒性；充分讨论了靶向治疗和个体化治疗的*新进展，以及智能纳米载体在癌症治疗中的应用。为了应对治疗中的挑战，《癌症治疗方法与新进展》还探讨了癌症化疗耐药性问题及未来的治疗策略。同时，《癌症治疗方法与新进展》还涉及了癌症患者的心理支持与营养评估，强调了全方位、多层次的综合治疗对提升患者生活质量的重要性。

第1章癌症治疗的介绍与概述
　　Asma Saleem Qazi
　　1.1前言
　　不管在发展中国家还是发达国家，癌症一直都是重要的死亡和患病原因。在肿瘤科医师的临床工作中，如何以可靠的诊断准确性实现癌症的早期识别，至今仍是主要挑战之一。此外，对患者而言，为评估癌症进展而进行的常规实验室检查，同样带来不适体验。癌症是一种多因素相关的疾病，涉及复杂的基因组变化，这些变化受宿主与环境之间相互作用及影响。其主要特征包括细胞分裂模式的改变、增殖失控、凋亡减少、持续的血管生成和转移等。
　　在过去的一个世纪中，癌症通过手术、化疗和放疗的联合应用或单*使用得到了有效治疗，从而实现了部分治愈，并对肿瘤生长产生了显著影响。但是，一旦癌症发生转移，治疗方式就变得更加复杂。随着时间的推移，大家逐渐认识到单*采用手术、化疗或放疗治疗效果并不理想。联合治疗的理念始于20世纪60年代，患者健康状况和癌症控制得到了显著改善。尽管各类肿瘤的特征持续处于研究进程中，部分信号通路与分子特征的突破性发现已在癌症发生机制解析及肿瘤靶向治疗领域掀起新的革命。如今，涌现了免疫相关疗法、激素疗法、生物分子、基因疗法和溶瘤病毒治疗等新的治疗方式。基于纳米颗粒的疗法也在一定程度上得到了使用。尽管如此，当前的抗癌疗法仍未达到降低死亡率和延长生存时间的预期。
　　1.2肿瘤生物学与癌症发生
　　当机体细胞发生失控性增殖且无法响应正常细胞信号调控时，就会发展一种异常病理状态，即恶性肿瘤。若该恶性增殖持续进展，肿瘤细胞将通过血行/淋巴转移途径侵袭远端器官（即转移阶段），这是一种非常致命的情况，会导致大多数癌症患者的死亡。
　　在有丝分裂过程中，正常细胞依赖不同的生长因子进行生长，并表现出接触抑制，即在达到特定阈值后细胞停止分裂，但癌细胞*立于任何生长因子或信号而生长，并且缺乏接触抑制能力，导致不可控制的细胞生长。除此之外，正常细胞会凋亡，并被具有有限DNA复制效能的新细胞所替代，而癌细胞则表现出高活性的端粒酶，能不断替换磨损的端粒末端，从而实现不可控制的细胞增殖。
　　细胞的无控制生长导致癌症形成大量杂乱状态的细胞，称为增生。增生的下一阶段是异型增生，即伴随异常的细胞生长和去分化，并且这些异常细胞会扩散到组织的有限区域。在这一阶段，肿瘤是非侵袭性的，被认为是良性的。随后，在晚期阶段，肿瘤细胞转移并开始侵入邻近的组织和器官。肿瘤细胞像其他正常细胞一样，需要氧气和营养物质来支持其生长和增殖，因此它们通过血管生成的过程形成自己的血管。因此如果能够早期发现，癌症是可以治疗的。
　　1.3癌症的类型和分级
　　通常，癌症以其起源细胞的类型命名。癌起源于上皮细胞，并在所有类型的癌症中占据*高比例。肉瘤是在骨骼、肌肉和结缔组织中形成的。白血病是特指白细胞的癌症。淋巴瘤是淋巴系统或源自骨髓细胞的癌症。骨髓瘤特指浆细胞所形成的癌症。
　　癌症分级代表细胞的异常程度，随着细胞异常程度的增加，分级从1级到4级递增。高分化细胞属于低级别肿瘤。低分化细胞高度异常，被归类为高级别肿瘤。有关细胞分化差异，以下是分级的标准。
　　1级：分化良好的细胞，伴有轻微异常。
　　2级：异常程度略高，细胞分化中等。
　　3级：分化不良的细胞，伴有高度突变的染色体，影响邻近细胞并产生有害化学物质。
　　4级：未分化、未成熟和原始细胞。
　　1.4涉及的因素和癌症的成因
　　癌症的发生和进展取决于多种因素，如免疫状况、环境因素、生活方式、基因突变、激素失衡、感染因素、辐射和化学物质的暴露。其中任何一个因素都可能导致异常细胞生长和失控的增殖，*终导致癌症的形成，随后这些细胞扩散到其他组织和器官，导致转移。基因突变可能发生在原癌基因或抑癌基因中，从而导致癌症。异常的染色体复制导致整组或部分染色体的缺失或重复，以及DNA修复缺陷，也被认为是癌症扩散的原因之一。遗传变异导致异常的蛋白质合成或修饰，可能会阻碍正常蛋白质的功能，从而导致癌症。有时这些变化需要数月至数年才能被检测出来，而且癌症的发生涉及多种机制，因此这些因素使得在早期阶段诊断癌症变得困难（图1.1）。然而，在早期阶段发现癌症并非完全不可能。
　　1.5癌症治疗方式
　　考虑到癌症的严重性，需要大量研究来全面理解疾病的诊断和治疗。所有用于治疗癌症的方法仍然需要持续的研究，以更好地应对疾病的异质性。除了基础或实验室研究外，还需要进行高质量的临床试验。目前，正在进行的临床试验超过60%都集中于癌症治疗方面。常用的治疗方法包括手术、化疗和放疗，这些都是根据癌症的类型、分期和发生部位来决定的。一些现代治疗方式包括激素治疗和免疫治疗、抗血管生成治疗、干细胞治疗、基因治疗及肿瘤溶解病毒治疗。此外，基因控制、癌症患者的营养评估及心理治疗都为癌症患者的成功治疗做出了贡献。在本书中，几乎讨论了所有有利于癌症治疗的治疗策略。
　　1.6手术
　　手术是治疗许多良性和恶性肿瘤*常用的治疗方式之一。与化疗和放疗相比，手术对其他相关或邻近组织的副作用较少。手术可以根据肿瘤的位置、切除肿瘤的大小、患者的免疫状况及手术的原因，分为微创手术或开放手术。
　　在手术过程中，可以完全切除整个肿瘤，也可以切除肿瘤的一部分。肿瘤团块也可以进行减瘤，以缓解某个区域的肿瘤压迫和疼痛。手术还可以提高化疗成功的概率。
　　在开放手术中，需要切开皮肤以切除肿瘤团块及部分健康组织和淋巴结，以确保完全切除肿瘤团块。而在微创手术中，则是在体内进行小切口，并插入带有摄像头的细管，以便详细观察肿瘤。借助摄像头所提供的图像，外科医师会使用专门的手术工具对肿瘤团块进行切除。
　　1.7化疗
　　化疗作为癌症治疗的手段可以追溯到20世纪30年代，是德国科学家保罗 埃尔利希在研究烷基化剂时引入的。在**次和第二次世界大战期间，接触芥子气的士兵表现出白细胞计数降低的情况。1943年吉尔曼（Gilman）使用氮芥作为*个化疗药物来治疗淋巴瘤。这类药物本质上具有很强的亲电性，能够与细胞内核苷酸反应，将烷基基团添加到DNA碱基上，导致癌细胞死亡。与此同时，另一类药物称为抗代谢药（如氨基蝶呤和甲氨蝶呤）它们干扰叶酸的合成或模拟DNA前体，阻止DNA复制，从而导致癌细胞死亡。1948年后，这些抗代谢药被用于治疗儿童白血病。随后，环磷酰胺和苯丁酸氮芥被合成用于癌症治疗。1951年，埃里昂和希钦斯开发了6-硫鸟嘌呤和6-巯基嘌呤用于治疗白血病。同样，海德尔伯格开发了一种新药5-氟尿啼唆（5-fluorouracil，5-FU）至今仍用于治疗结肠直肠癌、头颈癌等固体肿瘤。在化疗之前，手术切除是治疗肿瘤的唯一选择。
　　1955年美国国家癌症化疗服务中心成立，用于测试抗肿瘤药物。当时，单一使用皮质类固醇是治疗癌症的选择，1958年*个治愈的癌症是绒毛膜癌。到19世纪60年代，化疗药物的发展出现了新的趋势，其中从长春花（Vinca）中提取的生物碱类药物及异苯甲酰肼（丙卡巴肼，Procarbazine）被应用于白血病和霍奇金淋巴瘤的治疗。
　　化疗的原理是通过阻止细胞分裂和促进细胞凋亡来控制肿瘤进展，主要是通过基因毒性效应，如产生活性氧来损伤细胞。然而，肿瘤细胞通常具有高增殖率和低凋亡率，这使得肿瘤能够持续生长。化疗药物在攻击癌细胞的同时，也会对正常细胞造成损伤，
　　导致一系列副作用。目前使用的所有化疗药物中，仅有132种获得了美国食品药品监督管理局（FDA）的批准。这些药物也会损害身体的正常细胞。化疗主要是全身性的治疗方式，可以单*使用，也可以与其他联合使用。在选择和后续使用化疗药物时，药物的作用机制、化学结构、同源性和成分是主要因素。在开始治疗时，药物的给药顺序、给药时间和剂量是非常关键的步骤。
　　1.8化疗药物
　　烷基化剂通过阻止细胞分裂直接造成DNA损伤。使用烷基化剂治疗的主要癌症包括白血病、骨髓瘤、淋巴瘤、肉瘤和霍奇金淋巴瘤，以及卵巢癌、乳腺癌和肺癌。副作用包括对骨髓的损伤，且在经过5～10年的治疗后，极少数会发生急性白血病。根据作用机制的相似性，铂类药物也被归入烷基化剂家族，因其在治疗后导致白血病的概率较低。一些代表性药物如下。
　　一铂类药物（顺铂、卡铂和奥沙利铂）
　　一烷基化剂中的氮芥（氯乙亚胺、氯胺酮、环磷酰胺、异环磷酰胺和美法仑）一烷基磺酸盐（白消安）
　　一叠氮类（达卡巴嗪、替莫唑胺）
　　一乙烯亚胺：硫噻吩和阿特拉敏
　　一硝基脲类（链脲霉素、卡莫司汀、洛莫司汀）
　　另外一类是抗代谢药物，它们是DNA和RNA单元的类似物，特异性抑制细胞周期的S期，阻止其生长。它们用于治疗白血病、卵巢癌、乳腺癌和肠癌。此类药物的代表性药物如下。
　　一5-氟尿嘧啶（5-FU）
　　一6-巯基嘌呤（6-MP）
　　一卡培他滨一克拉屈滨一克拉法滨一阿糖胞苷一氟尿苷一氟达拉滨一吉西他滨一羟基脲一甲氨蝶呤一培美*塞一喷司他丁一硫唑嘌呤
　　蒽环类药物是另一类重要的化疗药物，针对DNA复制酶，影响细胞生命周期的所有阶段。不同的肿瘤均可用此类药物治疗，但其存在永久性心脏损伤的限制，通过抑制拓扑异构酶n，导致大多数情况下在治疗后2～3年出现急性髓系白血病，特别是在剂量达到上限时。代表性药物如下。
　　一柔红霉素
　　一多柔比星
　　一表柔比星
　　一伊达比星
　　除了蒽环类药物，米托蒽醒是一种抗癌抗生素，由于其与多柔比星相似的作用机制和高剂量对心脏的损伤，具有可比性。拓扑异构酶抑制剂是另一类化疗药物，能够解螺旋DNA并促进细胞停止复制。拓扑异构酶I和n分别有各自的抑制剂，如拓扑替康和伊立替康抑制拓扑异构酶I，依托泊苷、米托蒽醒和替尼泊苷抑制拓扑异构酶。
　　其他天然来源的抑制剂，如植物生物碱，作为有丝分裂抑制剂，通过抑制蛋白质合成来阻止细胞在有丝分裂期的分裂。因此临床可以使用这些药物来治疗肺癌、乳腺癌、卵巢癌、淋巴瘤和白血病。在高剂量下，这类化疗药物可能会损伤周围神经系统。一些药物如L-天冬酰胺酶、硼替佐米（蛋白酶体抑制剂）具有*特的作用机制，属于未分类的化疗药物。
　　1.9血管生成抑制剂
　　这些抑制剂通过阻止肿瘤组织内血管的生成而发挥不同的作用。肿瘤细胞需要单*的血液供应来满足其营养需求和生长。血管生成抑制剂并不能直接杀死肿瘤，而是使其“饥饿”，并阻止其生长，从而通过防止新血管的形成来促进肿瘤缩小。化疗药物在杀死癌细胞的同时也会杀死正常细胞，而血管生成抑制剂不会杀死正常细胞，但它们需要长期给药。通常，它们通过与血管内皮生长因子（VEGF）受体结合来使其失活，*终阻止受体刺激新的血管在肿瘤组织周围生长。一些代表性药物包括沙利度胺、干扰素、贝伐珠单抗（Avastin）、西仑吉肽（EMD121974）和西地尼布（Recentin VB-111）。
　　1.10放射治疗
　　在19世纪末，贝克勒尔和伦琴发现了对放射治疗有益的X射线。1898年，*例癌症病例通过放射治疗得以治愈。随后，随着放射治疗的逐步进展，科学家们能够使用称为“Clinac6”的旋转直线加速器放射治疗，其中这些带电的物理粒子被推动通过一个称为线性加速器或linac的真空管道。现代计算机的发展使得三维X射线疗法成为可能，如利用计算机断层扫描（CT）信息进行的调强放射治疗（IMRT）。居里夫人对镭的研究在医学上引入了放射治疗。如今，它已经成为癌症治疗中的一个*立专业领域。
　　放射治疗与使用如电子、质子及不同离子的物理粒子有关，其机制是高能辐射通过破坏遗传物质来改变和阻止细胞分裂和增殖的过程。它还可以在手术前缩小肿瘤。此外，它可以缩小手术后的残余肿瘤细胞，从而减少癌症的复发。
　　如前所述，物理粒子在生物体内相遇后带电，能量通过这些射线传递到经过的体细胞。这些辐射可以直接杀死癌

目录
第1章 癌症治疗的介绍与概述 001
第2章 癌症基因组学转化诊断及治疗 008
第3章 化疗 023
第4章 癌症的放射治疗 029
第5章 传统疗法和免疫治疗在肺恶性疾病和胸膜间皮瘤中的价值 039
第6章 癌症中的激素疗法 046
第7章 溶瘤病毒疗法 054
第8章 骨肉瘤及其进展 065
第9章 抗癌药物的药物遗传学：临床疗效与毒性 072
第10章 靶向治疗与个体化诊疗 091
第11章 基于智能纳米载体的癌症治疗 105
第12章 癌症化疗耐药：近期挑战与未来考量 119
第13章 癌症患者的心理支持 127
第14章 癌症患者的营养评估 142
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