《中药新药研究与开发》秉承“源于临床，归于临床”的中药新药研发理念，介绍基于中医药人用经验和基于现代医学理论的两种中药新药研发模式，以及中医药理论、人用经验和临床试验“三结合”的审评证据体系，强调中药有效性和安全性相关功效物质的量值传递过程，并尝试编写“中药新药成药性研究”章节，以期培养一批懂医精药，并熟悉药品注册法规的中药新药研究人员，为研制“安全、有效、可控”中药新药奠定基础。
　　《中药新药研究与开发》兼顾中药新药研发的科学性和规范性，共分为13章，包括绪论、中药新药研发立题、中药新药成药性研究、中药新药原辅料与包装材料、中药新药药效物质基础研究、中药新药制备工艺研究、中药新药质量标准研究、中药新药稳定性研究、中药新药药理学研究、中药新药非临床药代动力学研究、中药新药临床前毒理学研究、中药新药临床研究、中药新药注册申报资料与数据合规性要求等内容。

**章绪论
　　当前，中医药传承创新发展处于重大战略机遇期。2022年3月，国务院办公厅印发的《“十四五”中医药发展规划》指出，要建设高水平中医药传承保护与科技创新体系；加强开展基于古代**名方、名老中医经验方、有效成分或组分等的中药新药研发。2023年5月，习近平总书记在河北考察时指出，“要坚持人民至上、生命至上，研发生产更多适合中国人生命基因传承和身体素质特点的‘中国药’，特别是要加强中医药传承创新发展”。2023年7月实施的《中药注册管理专门规定》，鼓励用新兴科学技术研究中药的作用机制，借鉴国际先进理念，鼓励将新型生物标志物、替代终点决策等用于中药疗效评价，在此基础上推动中药新药研制创新。同时，充分重视“人用经验”对中药安全性、有效性的支撑，促进了中医药理论、人用经验和临床试验相结合审评证据体系的建立和完善，极大地激发了中药新药研制的活力。
　　**节概述
　　中药新药研究是根据临床疾病治疗和市场需要，按照国家相关政策法规要求，以中医药理论为指导，以中药为原料，研究、开发药效物质和作用机制相对明确，剂型适宜，质量稳定可控的中药新药。它集传统中医药理论、科学研究、临床医疗和生产经营于一体，是一项涉及药学、药理、毒理、临床、统计等多学科研究的系统工程，具有周期长、投入大、风险高等特点。中药新药研究要围绕“安全、有效、可控”三个基本原则，突出“新”字，应尽量避免低水平重复。
　　一、中药新药的定义与分类
　　新药指未曾在中国境内上市销售的药品。中药是指在中医药理论指导下认识和使用的药物，包括中药材、中药饮片、中药提取物和中成药。中药新药是指未曾在中国境内外上市销售的中药。
　　根据《药品注册管理办法》（国家市场监督管理总局令第27号）以及国家药品监督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）组织制定的《中药注册分类及申报资料要求》（2020年第68号）的有关规定，中药注册按照中药创新药、中药改良型新药、古代**名方中药复方制剂，同名同方药进行分类，前三类均属于中药新药。具体分类如下。
　　（一）中药创新药
　　中药创新药指处方未在国家药品标准、药品注册标准及国家中医药主管部门发布的《古代**名方目录》中收载，具有临床价值，且未在中国境外上市的中药新处方制剂。一般包含以下情形。
　　（1）中药复方制剂，系指由多味饮片、提取物等在中医药理论指导下组方而成的制剂。
　　（2）从单一植物、动物、矿物等物质中提取得到的提取物及其制剂。
　　（3）新药材及其制剂，即未被国家药品标准、药品注册标准，省、自治区、直辖市药材标准收载的药材及其制剂，以及具有上述标准药材的原动物、植物新的药用部位及其制剂。
　　（二）中药改良型新药
　　中药改良型新药指改变已上市中药的给药途径、剂型，且具有临床应用优势和特点，或增加功能主治等的制剂。一般包含以下情形。
　　（1）改变已上市中药给药途径的制剂，即不同给药途径或不同吸收部位之间相互改变的制剂。
　　（2）改变已上市中药剂型的制剂，即在给药途径不变的情况下改变剂型的制剂。
　　（3）中药增加功能主治。
　　（4）已上市中药生产工艺或辅料等改变引起药用物质基础或药物吸收、利用明显改变的。
　　（三）古代**名方中药复方制剂
　　古代**名方是指符合《中华人民共和国中医药法》（以下简称《中医药法》）规定的，至今仍广泛应用、疗效确切、具有明显特色与优势的古代中医典籍所记载的方剂。古代**名方中药复方制剂是指来源于古代**名方的中药复方制剂。包含以下情形：
　　（1）按古代**名方目录管理的中药复方制剂。
　　（2）其他来源于古代**名方的中药复方制剂，包括未按古代**名方目录管理的古代**名方中药复方制剂和基于古代**名方加减化裁的中药复方制剂。
　　（四）同名同方药
　　同名同方药指通用名称、处方、剂型、功能主治、用法及日用饮片量与已上市中药相同，且在安全性、有效性、质量可控性方面不低于该已上市中药的制剂。
　　天然药物是指在现代医药理论指导下使用的天然药用物质及其制剂。天然药物参照中药注册分类。
　　其他情形，主要指中国境外已上市中国境内未上市的中药、天然药物制剂。
　　二、中药新药研发的特点
　　与化学药新药和生物制品相比，中药新药研究有着鲜明的特点。
　　（一）中医药理论指导
　　中医药理论指导是中药新药与化学药新开发研究的*要区别，是中药新药研制*基本、*重要的特征。中药新药的研发强调以中医药理论为指导，注重体现中医药的原创思维及整体观。这包括鼓励运用传统中药研究方法和现代科学技术研究、开发中药，支持研制基于古代**名方、名老中医经验方、医疗机构配制的中药制剂等具有丰富中医临床实践经验的中药新药。此外，中药新药的研制还应当注重满足尚未满足的临床需求，发挥中医药防病治病的*特优势和作用，并在中医药理论指导下合理组方。与化学药新药开发研究相比，中药新药的研发更加注重中医药理论的指导作用，方剂组成要遵循“君、臣、佐、使”的组方规律，剂型选择要考虑“理、法、方、药”的基本理念，这是中药新药研制与注册管理的核心原则之一。中药注册审评采用中医药理论、人用经验和临床试验相结合的审评证据体系（以下简称三结合），综合评价中药的安全性、有效性和质量可控性，这与化学药新药的研发在理论指导上有明显的区别。
　　（二）长期广泛的人用历史
　　中药研制一般具有“源于临床，用于临床”的特点。经过上千年的使用，**名方等中药大多拥有丰富的临床应用经验相关文献资料可供借鉴和参考。中药人用经验通常在临床实践中积累，具有一定的规律性、可重复性和临床价值，包含了在临床用药过程中积累的对中药处方或者制剂临床定位、适用人群、用药剂量、疗效特点和临床获益等的认识和总结，中药注册审评采用“三结合”的审评证据体系，人用经验是支持中药新药注册申请的关键证据。
　　（三）疗效评价结合中医药临床治疗特点
　　中药疗效评价应从实际出发充分考虑中药的作用特点。采用与中药临床定位相适应、体现其作用特点和优势的疗效结局指标，对疾病痊愈或延缓发展、病情或症状改善、患者与疾病相关的机体功能或生存质量改善、与化学药等合用增效减毒或者减少毒性反应明显的化学药使用剂量等情形的评价，均可用于中药的疗效评价。这些以临床价值为导向的多元化中药临床疗效评价方法，有助于推动中医药特色评价体系的建立，对中药新药研发具有深远影响。
　　（四）中药新药质量受原药材质量的直接影响
　　中药材及饮片是中药新药研发和生产的源头，其质量是中药新药安全、有效和质量的关键影响因素。中药新药的原药材大多为植物药，其质量易受自然气候、土壤、水质等环境的影响。饮片是中药材根据需要经炮制处理而形成的供配方用的中药，药材经过不同的炮制方法，其药性和功效会改变。2020年，国家药品监督管理局药品评审中心（Center for Drug Evaluation，CDE）发布了《中药新药用药材质量控制研究技术指导原则（试行）》《中药新药用饮片炮制研究技术指导原则（试行）》《中药新药质量标准研究技术指导原则（试行）》。其中，《中药新药用药材质量控制研究技术指导原则（试行）》主要包括药材基原与药用部位、产地、种植养殖、采收与产地加工、包装与贮藏及质量标准等内容，旨在为中药新药用药材的质量控制研究提供参考；《中药新药用饮片炮制研究技术指导原则（试行）》主要包括炮制工艺、炮制用辅料、饮片标准、包装与贮藏等内容，旨在为中药新药用饮片炮制的研究提供参考；《中药新药质量标准研究技术指导原则（试行）》旨在为我国中药新药质量标准研究提供技术指导，重点阐述中药新药质量标准研究及质量标准制定的基本要求。上述三个技术指导原则从“根”上对于确保中药新药研发立了规矩，为中药新药质量保证奠定了基础；并明确要求处理好药材合理利用与资源保护的关系，保证药材资源的可持续利用。
　　综上，中药新药研制应针对上述特点，结合注册分类要求，采取合适的研究方法，并坚持药品质量全生命、全周期管理的理念。
　　三、中药新药研发的历史沿革
　　中药是继承和发扬中医药事业的重要载体，中药产业是我国*具特色和优势的民族产业，中药新药作为中药产业的重要内容，历来备受关注。新中国成立以来，国家对中医药事业高度重视，先后制定了许多有利于中药发展的措施，并制定了《中医药法》，中药新药研发取得了显著的进展，中药研发注册管理也日趋完善（图11）。
　　图11中药新药研发管理相关法规发展沿革
　　1963年，由卫生部、化工部和商务部联合颁布了《关于药政管理的若干规定》。这是关于药品管理的**个综合性规章，明确了药品的定义、审批注册程序、临床研究、生产审批和审批药品的范围，标志着我国新药研发和药政管理进入健康发展轨道。1965年，卫生部、化工部联合下达了《药品新产品管理暂行办法（草案）》，这个办法对新药的管理做了更为具体的规定，是我国**个执行的药品新产品管理办法，规定了新药的定义及临床、生产审批的具体要求。
　　1978年和1979年，国务院和卫生部分别颁发了《药政管理条例》和《新药管理办法》，对中药新药临床验证和审批等做了规定。1985年，《中华人民共和国药品管理法》（以下简称《药品管理法》）的颁布标志着我国药品监督管理工作进入了法治化轨道。同年，卫生部颁布《新药审批办法》，明确了新药的定义（我国未生产的药品），并将中药新药单列审批，进一步提升了中药新药的地位。自1985年《药品管理法》实施以来，在不同的历史阶段，国家药品监督管理部门针对中药的特点和研制规律，曾先后出台《新药审批办法》《〈新药审批办法〉有关中药问题的补充规定和说明》等文件，不断探索并完善对中药审批工作的管理。
　　2002年，国家药品监督管理局颁布的《药品注册管理办法》（试行），**次明确提出了药品注册的概念，标志着我国药品注册政策进入统一完善阶段。2005年、2007年两次对《药品注册管理办法》进行修订和发布。其中，2007年版《药品注册管理办法》将中药细化为9个注册类别，1～6类为新药，7类、8类为改变给药途径和剂型的制剂，9类为仿制药。2008年1月正式实施的《中药注册管理补充规定》进一步细化和明确了关于中药注册管理的要求，与《药品注册管理办法》相比，补充规定突出了中药复方制剂的注册申报相关要求，极大推进了中药新药的研发与生产。
　　2016年12月，第十二届全国人民代表大会常务委员会第二十五次会议表决通过我国*部为传统中医药振兴而制定的国家法律——《中医药法》，并于2017年7月起开始施行。《中医药法》是我国**部全面、系统体现中医药特点的综合性法律，其颁布实施体现了党和国家对中医药事业的高度重视，对中医药行业发展具有里程碑意义——中医药迈入依法发展新时代。2020年3月，国家市场监督管理总局公布新版《药品注册管理办法》。中药注册按照中药创新药、中药改良型新药、古代**名方中药复方制剂、同名同方药进行分类。2023年2月，根据《药品管理法》等法律、法规和规章，国家药品监督管理局组织制定了《中药注册管理专门规定》（国家药品监督管理局2023年第20号公告）。《中药注册管理专门规定》是介于《药品注册管理办法》和系列药品研制技术指导原则之间的规范性文件，内容既涉及中药注册方面的行政管理事务，又涉及中药审评审批专业技术内容。《中药注册管理专门规定》对中药人用经验的合理应用以及中药创新药、中药改良型新药、古代**名方中药复方制剂、同名同方药等注册分类的研制原则和技术要求进行了明确，通过必要的技术要求表述，进一步落实加快推进完善“三结合”的中药审评证据体系，体现了中药注册管理的新理念和改革举措。
　　四、中药新药研发的内容与注册要求
　　中药新药研究与注册一般按以下程序进行（图12

目录
**章 绪论 1
**节 概述/1
一、中药新药的定义与分类/1
二、中药新药研发的特点/2
三、中药新药研发的历史沿革/3
四、中药新药研发的内容与注册要求/4
五、中药新药研发的意义/7
第二节 中药新药申报与审批程序/8
一、中药新药临床试验申报与审批/8
二、中药新药上市许可申报与审批/9
三、中药新药技术审评原则和程序/9
四、中药新药申报资料/11
第三节 中药在中国港澳台地区及国外注册简介/11
一、中药在中国港澳台地区的注册/11
二、中药(植物药)在美国的注册/14
三、中药在加拿大的注册/15
四、中药(草药药品)在欧盟的注册/17
五、中药在澳大利亚的注册/19
六、中药在日本的注册/21
第四节 中药新药研发现状与展望/23
一、中药新药研发现状/23
二、中药新药研发存在的问题/23
三、中药新药研发趋势/24
思考题/25
第二章 中药新药研发立题 26
**节 中药新药研发的依据/26
一、中药新药研发相关政策法规/26
二、中药新药研发相关技术指导原则/28
三、中药新药研发相关国家标准和地方标准/29
四、中药新药研发相关的其他法律法规/31
第二节 中药新药研发选题/31
一、中药新药研发选题的原则/32
二、中药新药研发选题立项的途径与方式/34
三、中药新药研发策略/36
第三节 中药新药研发立项评价/38
一、中药新药研发立项评价目的/38
二、中药新药研发立项评价原则/38
三、中药新药研发立项评价内容/38
第四节 中药新药研究方案/44
一、中药新药研究方案总体思路/44
二、中药新药命名/44
三、不同新药注册类别研究方案设计要点/44
第五节 中药新药研发项目管理/45
一、中药新药研发项目的立项管理/46
二、中药新药研发项目的过程管理/46
三、中药新药研发项目的质量管理/46
四、中药新药研发项目的经费管理/47
五、中药新药研发项目人员分工与考核激励/47
思考题/47
第三章 中药新药成药性研究 48
**节 概述/48
一、成药性的基本概念/48
二、成药性风险与成药性评价/48
三、中药新药成药性评价分类/49
第二节 中药成药性评价的基本内容/49
一、临床价值评价/49
二、分类注册路径分析/51
三、处方或组方分析/51
四、药材和资源分析/52
五、药学成药性评价/53
六、药效成药性评价/55
七、安全性成药性评价/56
第三节 中药有效成分成药性评价/57
一、原药材成药性评价/57
二、提取物成药性评价/58
三、制剂成药性评价/58
四、非临床有效性成药性评价/58
五、非临床安全性成药性评价/58
六、非临床药代动力学成药性评价/59
第四节 中药新药成药性评价新技术/59
一、计算机辅助成药性筛选/59
二、高通量及各种快速筛选技术在成药性中的应用/61
三、细胞试验、类器官在成药性筛选中的应用/62
思考题/65
第四章 中药新药原辅料与包装材料 66
**节 概述/66
第二节 中药材/68
一、基原与药用部位/68
二、产地/68
三、种植与养殖/69
四、采收与产地加工/69
五、中药材质量标准研究/69
第三节 中药资源评估/71
一、中药资源评估内容/71
二、中药资源评估报告格式要求/72
第四节 中药饮片/74
一、炮制工艺/74
二、炮制用辅料/75
三、饮片标准/76
第五节 中药提取物/77
一、提取物分类/77
二、中药提取物管理与质量标准/78
三、存在问题与发展趋势/79
第六节 中药新药辅料/80
一、辅料作用特点/80
二、辅料的分类/80
三、辅料选用原则/81
四、国内外药用辅料法规/82
第七节 中药制剂包装/84
一、包装材料/84
二、包装设计/84
三、药品包装相关法规/85
思考题/86
第五章 中药新药药效物质基础研究 87
**节 概述/87
一、中药药效物质基础研究的对象和任务/87
二、中药药效物质基础研究的意义/87
第二节 中药新药药效物质基础研究一般程序/89
一、确定目标/89
二、文献调研/90
三、药效物质制备和活性筛选/91
四、药效物质表征/91
五、试验程序/91
第三节 中药药效物质的提取分离与结构鉴定/92
一、中药新药药效物质的常见结构类型/92
二、中药新药化学成分的提取/95
三、中药新药成分的分离纯化方法/98
四、中药新药化学成分的结构测定/101
第四节 中药药效物质基础发现的策略/105
一、基于体内代谢过程的中药药效物质基础研究/105
二、基于谱效关系研究中药药效物质基础研究/106
三、基于体内药理活性追踪的中药药效物质基础研究/107
四、基于体外模型活性发现的中药药效物质基础研究/107
五、基于计算机模拟网络药理学、药物靶标预测技术的中药药效物质基础研究/108
六、基于其他技术方法的中药药效物质基础研究/108
思考题/110
第六章 中药新药制备工艺研究 111
**节 概述/111
一、中药制剂制备工艺概述/111
二、中药新药制备工艺研究的基本内容/111
三、中药新药制备工艺研究的基本原则和要求/113
第二节 原料前处理工艺研究/116
一、质量检查/116
二、炮制与加工/116
第三节 提取纯化工艺研究/117
一、提取纯化工艺设计原则/117
二、提取溶剂的选择/118
三、提取方法的选择/118
四、纯化方法的选择/119
五、提取与纯化工艺参数的筛选/120
六、提取纯化新技术介绍/121
第四节 浓缩干燥工艺研究/128
一、浓缩干燥方法的选择/128
二、浓缩干燥工艺参数的筛选/130
第五节 制剂成型工艺/131
一、中药新药剂型选择/131
二、制剂处方研究/132
ⅷ 中药新药研究与开发
三、制剂成型工艺研究/133
四、直接接触药品的包装材料的选择/134
第六节 中试和商业规模生产及工艺验证研究/138
一、中试研究/139
二、商业规模生产研究/143
三、工艺验证/143
第七节 中药新药制备过程中的量值传递/145
一、中药制剂量值传递的概念/145
二、量值传递研究的指标/145
第八节 中药均一化研究技术/146
一、饮片质量研究/147
二、均一化质量要求/147
三、均一化算法/148
四、工艺验证/148
思考题/148
第七章 中药新药质量标准研究 149
**节 概述/149
一、中药新药质量标准研究的发展历程/149
二、中药新药质量标准研究的基本原则/150
三、中药新药质量标准研究的基本要求/151
四、中药新药质量标准研究的主要内容和程序/152
五、中药新药质量标准研究的发展趋势/152
第二节 中药新药制剂质量标准研究/153
一、中药新药制剂质量标准的内容/153
二、难点问题解析/161
三、中药新药制剂质量标准研究的阶段性/167
四、中药新药制剂生产质量管理/167
第三节 中药质量标准的复核及使用/171
一、实验室条件的要求/172
二、标准复核人员要求/172
三、复核的资料和样品要求/172
四、复核的技术要求/172
五、复核资料要求/174
第四节 中药质量标准研究新技术与新方法/175
一、样品前处理技术/175
二、检测分析新技术/176
思考题/179
第八章 中药新药稳定性研究 180
**节 概述/180
一、中药新药稳定性的概念/180
二、中药新药稳定性研究的目的/181
第二节 中药新药稳定性研究的基本原则与基本要求/181
一、中药新药稳定性研究的基本原则/181
二、中药新药稳定性试验的基本要求/182
第三节 中药新药稳定性试验方法/182
一、影响因素试验/182
二、加速试验/183
三、长期试验/184
第四节 中药新药稳定性研究要求与结果评价/186
一、中药新药稳定性研究要求/186
二、中药新药稳定性研究结果的分析评估/187
三、中药新药稳定性研究报告/188
四、中药新药稳定性研究承诺及药品上市后的稳定性考察/188
第五节 中药新药稳定性研究常见问题/189
一、中药新药稳定性研究重视程度不够/189
二、试验设计欠系统性和科学性/189
三、考察项目的设置不合理/190
思考题/192
第九章 中药新药药理学研究 193
**节 概述/193
一、中药新药药理学研究的总体要求/193
二、中药新药药理学研究的内容/194
三、中药新药药理学研究的目的/194
第二节 中药新药药效学研究/195
一、中药药效学研究的一般原则/195
二、中药药效学研究的基本内容/195
第三节 中药新药主要药效学的研究思路与方法/199
一、整体试验研究思路与方法/199
二、离体试验研究思路与方法/200
三、不同临床定位的中药新药药效学研究基本思路与方法/201
第四节 中药新药安全药理学研究/212
一、受试药物/212
二、实验动物与生物材料/212
三、样本数与对照/212
四、给药途径/213
五、剂量或浓度/213
六、给药次数与检测时间/213
七、观测指标/213
八、结果与分析/214
思考题/214
第十章 中药新药非临床药代动力学研究 215
**节 概述/215
一、中药新药非临床药代动力学的研究内容/215
二、中药新药非临床药代动力学研究的特点/216
三、中药新药非临床药代动力学研究的意义/216
四、药代动力学基本概念和常用术语/217
第二节 中药新药非临床药代动力学的技术要求/218
一、基本原则/218
二、试验设计/218
三、生物样品的药物分析方法/219
四、研究项目/221
五、数据处理与分析/223
六、结果与评价/223
七、常见问题与处理思路/223
第三节 中药新药药代动力学研究方法/225
一、实验动物选取/225
二、受试药物要求/225
三、给药剂量设计/225
四、给药途径选择/226
五、采样时间设置/226
六、生物样品采集/226
七、生物样品前处理/227
八、生物样品检测/228
九、数据计算与结果评价/229
第四节 药代动力学参数的计算/229
一、常用给药途径药代动力学参数的计算/229
二、药代动力学参数计算常用软件介绍/231