从珍珠港到中途岛的半年时间内，赤城继续作为南云机动舰队的旗舰四处征战，所向披靡。1942年1月中旬掩护入侵新不列颠岛拉包尔的部队；2月支援入侵荷属印尼爪哇并空袭澳大利亚达尔文港；3月挥师西进印度洋；4月5日空袭斯里兰卡首都科伦坡，舰爆队在阿布善次大尉的指挥下击沉英军多艘军舰；4月9日空袭亭可马里，发现英军老旧的竞技神号航母（当年日本建造凤翔航母时所借鉴的对象），舰爆队立即出动，没用半个小时便将其干脆利落地击沉，使竞技神成为世界上第一艘被舰载机击沉的航母。这些战果看似辉煌，实际都是杀鸡用牛刀，日本想要结束这场战争，就必须继续重创美国舰队，直到美国人感到无法取胜、叩头告饶。可是眼下美国人不但没有一点求饶的意思，还打到日本人家门口来了——4月17日，哈尔西指挥的以大黄蜂号为首的特混舰队接近日本，放飞杜立特指挥的B-25轰炸机队，示威性地轰炸了东京。进攻中途岛，将美海军舰队封死在夏威夷家门口的作战方案（MI方案）此前就已制定，但与南下入侵澳大利亚的作战方案（先进攻莫尔兹比港，称为MO方案）之间大有冲突。于是南云机动舰队被拆分，第五航空战队（瑞鹤、翔鹤号航母为首）于5月初挺进珊瑚海，遭遇美军航母特混舰队，而以赤城为首的日军其他大型航母则趁机进行休整。虽然珊瑚海海战的结果是美军损失大于日军损失，但莫尔兹比港入侵计划却不得不放弃了，瑞鹤、翔鹤两航母被迫进行创伤修理作业，补充舰载机和兵员，使得南云机动舰队只有4艘大型航母能够参加中途岛行动，而赤城仍然是当仁不让的旗舰，舰载航空兵之主力所在。南云舰队再次出击的日子特意选在了5月27日“海军纪念日”（纪念胜利的对马海战），旗舰赤城由新任舰长青木二泰郎指挥。早上9时他率全舰官兵向皇宫方向深鞠躬，并在讲话中引用了当年东乡平八郎舰员正在将捆绑起来的吊床加装在赤城的舰桥外壁，以增强防弹片能力在对马海战后的告诫：“胜利之后，要束紧钢盔带。”在他掀动嘴皮子的同时，美国人正在珍珠港默默地拼命抢修珊瑚海海战中受创的约克城号航母，并暗中破译了日军密码，大致掌握了日军的行动计划。     
      夏威夷时间6月4日（日本时间6月5日）凌晨2时45分，赤城号上一片忙乱的喇叭声和飞机引擎启动的轰鸣声，又一场决定日本国运的决战开始了。4时整，喇叭中传来“飞行员集合”的命令，飞行员们挤入飞行指挥所听取指令。在空袭中途岛的第一攻击波中，赤城将出动九九舰爆18架、零战9架。渊田中佐由于急发阑尾炎，无法出击，只好口头给予出击将士鼓励。青木舰长将赤城号转向逆风，增加航速，4时30分第一架零战在欢呼声中起飞。第一攻击波全部起飞之后，加贺上起飞了9架零战负责舰队空中掩护，另外在赤城甲板上还有9架零战待命，南云舰队就全靠这18架战斗机掩护。5时30分，美军一架PBY水上飞机发现了赤城号，报告中途岛方面，美军对南云舰队的多方位进攻随即展开。从中途岛起飞的陆基飞机刚过早上7时便发起了第一次进攻，赤城最先报告：“敌机9架，方位150°，距离2.5万米……”空中掩护的零式机冲上去一通杀戮，奋勇的美军B-26轰炸机队直逼日本舰队“中央部队一艘大型航空母舰”（即赤城）投下鱼雷，青木舰长指挥操舵，左躲右闪，把所有鱼雷都躲过去了，舰员们眼看着一架B-26掠过舰桥栽入海中，一片欢闹，心觉不妙的渊田中佐说了一句“真逗”。赤城的损失仅是2名高射炮手因B-26机枪扫射负伤，第二攻击波的准备工作照常进行，九七式舰攻机下挂载鱼雷，准备对付敌舰队，飞行员们已准备起飞。但鉴于中途岛第一攻击波返回后报告说战果寥寥，还需实施进一步攻击，南云下令将舰攻机上的鱼雷换成轰炸陆地目标用炸弹。大约7时40分，令人震惊的情报传到了赤城舰桥上——延迟出发的利根号侦察机报告发现美军大型舰队！事实上，侦察机发回电报是在7时28分，但南云舰队脆弱的通信系统经常要将情报传递延迟十几分钟，千里之堤溃于蚁穴！7时45分，著名的“二次换弹”令下达，赤城以及加贺立即停止挂炸弹，已经挂上炸弹的舰攻被送回机库挂装鱼雷和穿甲弹。随即中途岛美军轰炸机又发动了数波攻击，包括B-17轰炸机从高空投弹。这对于移动中的南云舰队自然没有效果，但赤城舰桥旋即接到了侦察机报告：“美军舰队后面似有航母跟随！”第二航空战队司令山口多闻打出信号：“宜立即派出攻击部队。”但南云司令官以更加坚决的态度迅速下了决断：舰攻机全部送回机库，炸弹换鱼雷，第一攻击波战机回收，做好充分准备后再出击。舰员纷纷议论起来：“司令部究竟在搞什么名堂？”9时18分，最后一架飞机降落，整个赤城舰上忙得不亦乐乎，辛苦的作业员没有将拆下来的800千克陆用炸弹送回弹药库，而是胡乱堆放在机库附近。虽然由大黄蜂号航母起飞的TBD鱼雷机队也找到了南云舰队，但攻击行动仍然没有效果，反而都遭零式机击落，赤城舰桥上人人兴高采烈，观察哨兵兴奋地大喊：“还剩5架……还剩3架……全部击落！”航空参谋源田实此时不禁叹道：“原来我对机动部队能否抵抗得住空中袭击还有过怀疑，现在我看到它的巨大威力了！敌机再多我们也不用怕！”