第一章结核病总论
第一节结核病概述
结核病（tuberculosis，TB）是结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis，MTB）侵犯机体形成的慢性传染病，主要侵犯肺部，也可侵犯其他部位如淋巴结、椎体、关节、胸壁、腹部、头颅等形成肺外结核病。TB是危害公共卫生的重大传染病之一，世界卫生组织（WHO）公布的流行病学数据显示，2019年全球估算有1000万新发结核病例，2019年全球结核病死亡人数为140万（WHO，2020）。全球有50万利福平耐药结核病（rifampicin resistant tuberculosis，RR-TB）病例，其中有78%是耐多药结核病（multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB）病例，病例集中在印度、中国及俄罗斯，分别占27%、14%及9%。中国是全球TB高负担国家之一，TB疫情位居全球第二。
TB按照侵犯部位可分为肺结核及肺外结核，肺外结核包括胸壁结核、淋巴结结核（包括颈淋巴结结核、腹腔淋巴结结核等）、结核性脑膜炎（tuberculousmeningitis，TBM）、结核性脑膜脑炎、结核性心包炎、结核性腹膜炎、盆腔结核、消化系统结核（包括结核性腹膜炎、肠结核、肝结核、脾结核、胰腺结核等）、泌尿生殖系统结核（包括肾结核、膀胱结核、输尿管结核、卵巢结核、子宫内膜结核、睾丸结核等）、骨关节结核（包括脊柱结核、骶髂关节结核、上肢关节结核、下肢关节结核等）、皮肤结核等。
TB是一种古老的传染病，与人体共同生存，具有悠久的历史，可以说TB伴随着人类的发展史（范琳等，2019）。在一个多世纪之前的中国有“十痨九死”之说，人类克服TB的主要手段仅局限于充足的阳光、丰富的营养及有限的“人工气腹”等手段，导致TB的高发病率、高传播力及高死亡率。人类一直到1882年才由德国科学家科赫发现TB是由MTB引起的一种传染病，随之在20世纪中叶开始研发成功一系列的抗结核化疗药物，依次为：链霉素、氨基水杨酸钠、氨硫脲、紫霉素、异烟肼、吡嗪酰胺、环丝氨酸、丙硫/乙硫异烟胺、利福平，从而开启了TB“化学治疗”的全新阶段。随着化学药物的出现及化学治疗的普遍性，国内外TB疫情得到有力的控制，TB不再是“白色瘟疫”，只是“有疫苗可预防、有药可治”的传染病。可是，从20世纪80年代开始，随着短程化疗方案的广泛使用，国内外TB疫情再次发生逆转，由于人口流动的加剧、人类免疫缺陷病毒/获得性免疫缺陷综合征（HIV/AIDS）的流行、糖尿病等疾病发病率的上升、耐药结核病的传播等使得TB疫情“死灰复燃”，人们不得不重新认识TB及重视TB的防控。1995年，WHO宣布每年的3月24日为“世界防治结核病日”。近些年来，耐药结核病（drug-resistant tuberculosis，DR-TB）的流行及传播，加剧了TB防控的难度，TB疫情的复燃也印证着原先广泛使用的卡介苗（BCG）已经不足以发挥充分预防MTB感染的作用，国际上从利福平*后问世到2012年尚无具有全新机制的抗结核药物走入临床，以上因素加剧了TB的预防、控制、诊断及治疗的难度，使得全球对TB的预防与诊治的重视程度进入到一个全新的高度。
由于MTB是一种生长十分缓慢的微生物，在体外培养需要4～8周才能见到菌落生长，因此，传统的痰MTB培养需要6～8周的时间，故而TB的化学治疗的时间也相当长，短程初治方案至少为6个月，复治结核病的治疗方案至少为8个月，DR-TB则需要12～24个月的疗程。目前TB的治疗提倡综合治疗，即以化学治疗为核心，辅助以免疫治疗、中医治疗、手术治疗、介入治疗、营养治疗等一系列治疗方法，以求获得患者*佳的治疗成功率。化学治疗是TB治疗的核心手段，初治TB使用一线抗结核药物，初治敏感肺结核使用化学治疗能得到90%以上的治愈率，但DR-TB的治疗却非易事，且使用的二线化疗药物具有疗程长、不良反应大、费用昂贵、患者依从性及耐受性差等缺点（范琳等，2019），部分患者发生不良反应后很难坚持化疗药物的长期使用，相当一部分患者不得不停药，以上因素导致DR-TB单靠现有的化学治疗常达不到理想的效果。因此，营养治疗及免疫治疗在TB尤其是DR-TB的治疗中则能发挥重要的作用。在实际临床治疗中，患者的免疫及营养状态的评估则能占据较大的比重，免疫及营养机制几乎贯穿在从TB发病到治疗的整个过程。患者的免疫状态可能决定抗结核治疗的*后转归，而患者的营养状态改善，则能提高患者的免疫功能状态，营养与免疫两者相互促进、相互影响，共同决定TB患者的发生、进展及转归。
MTB侵犯宿主后，宿主可处于潜伏感染状态，仅有10%左右可演变为活动性结核病（active tuberculosis，ATB），宿主与MTB之间的相互作用决定MTB在体内的命运。HIV阳性的人群对MTB感染的敏感性明显增加，随着外周血CD4T细胞数量的下降，ATB的发病率显著上升，两者呈反比关系，从而证明免疫细胞的功能在介导宿主对MTB的免疫防御的过程中起着十分重要的作用。患者的营养状态与免疫细胞的功能密切相关，营养不良的患者往往伴随着CD4T细胞数量的下降、保护性细胞因子的分泌水平降低、体内严重的结核病灶，给予患者充分有效的化学治疗的同时，给予患者合理、充分的营养支持，则对提高患者的治疗成功率起着非常重要的作用。临床现象提示在抗结核治疗过程中，患者的体重增长是治疗有效的可靠指标。因此，营养与免疫的关系密不可分、相互促进，研究TB的营养代谢机制与营养治疗对提高TB治疗疗效及转归起着举足轻重的作用。
DR-TB是TB疫情“死灰复燃”的重要因素之一。它的流行给TB的防控带来了极大的挑战。2019年WHO公告中显示，全球DR-TB疫情下降缓慢，全球平均治疗成功率仅54%左右，中国的DR-TB治疗成功率仅52%。二线抗结核药物存在疗程过长、不良反应大、安全性差、总费用高、治疗成功率低等缺点，导致DR-TB乃至MDR-TB、广泛耐药结核病（extensively-drug-resistant tuberculosis，XDR-TB）在社区的流行及传播，其是影响TB治疗转归的主要因素，虽然贝达喹啉、德拉马尼、普瑞玛尼等抗结核新药将逐步使用到临床，但费用昂贵，大部分地区的患者对该药的可及性有限，且抗结核新药的问世仍然存在未来诱发耐药的可能与风险，因此，TB的免疫治疗与营养治疗对DR-TB患者而言显得更加重要。重视营养治疗，则有利于DR-TB的治疗转归。
2015年，联合国发布了指导全球今后15年发展的可持续发展目标（Sustainable Development Goals，SDG）。其对TB控制的具体目标为：在2030年终止TB的流行。终止TB策略（End TB Strategy）要求：到2035年，全球TB死亡率相比2015年降低95%；TB发病率降低90%，且小于10/10万，并且没有由于TB而灾难性支出的家庭。针对联合国制定的TB控制目标，各个领域全力以赴地为完成该目标而竭尽全力。TB营养学的临床及临床相关的基础研究将在这个目标的鼓舞下争取发挥*大的作用。
（范琳 张哲民）
第二节结核病的*新分类
根据2018年5月1日正式施行的国家卫生和计划生育委员会颁布的结核病的*新分类标准WS196—2017，TB分为：结核分枝杆菌潜伏感染者、活动性结核病、非活动性结核病三类。
（一）结核分枝杆菌潜伏感染者
机体内感染了MTB，但没有发生临床TB，没有临床细菌学或者影像学方面活动性结核病证据的人为结核分枝杆菌潜伏感染者。目前结核潜伏感染（LTBI）常用的检测方法包括：结核菌素试验及干扰素-γ（IFN-γ）释放试验（interferon-γ release assay，IGRA）。
1.结核菌素试验
皮内注射0.1mL结核菌素，72h（可观察48～72h）检查反应。
硬结平均直径<5mm或无反应者为阴性；硬结平均直径≥5mm、<10mm者为一般阳性；硬结平均直径≥10mm、<15mm者为中度阳性；硬结平均直径≥15mm或局部出现双圈、水疱、坏死及淋巴管炎者为强阳性。
2.IGRA
目前*常用的IGRA检测方法有两种：一类是基于酶联免疫吸附试验，检测全血IFN-γ水平；另一类是基于酶联免疫斑点技术，检测MTB特异性效应T细胞斑点数。无免疫功能缺陷人群以结核菌素纯蛋白衍生物（PPD）反应≥10mm或IGRA阳性为结核分枝杆菌潜伏感染者（LTBI）。
3.结核分枝杆菌潜伏感染者的判断原则
1）在没有卡介苗接种和非MTB干扰时，PPD反应≥5mm应视为已受MTB感染。
2）在卡介苗接种地区和/或非MTB感染地区以PPD反应≥10mm为MTB感染。
3）在卡介苗接种地区和/或非MTB流行地区，对HIV阳性、接受免疫抑制剂>1个月和与涂片阳性肺结核者有密切接触的未接种卡介苗的5岁以下儿童，PPD反应≥5mm应视为感染。
4）IGRA检测阳性说明存在MTB感染，临床上可用于LTBI的诊断。
（二）活动性结核病
该病具有TB相关的临床症状和体征，MTB病原学、病理学、影像学等检查有活动性结核病的证据。活动性结核病按照病变部位、病原学检查结果、耐药状况、治疗史分类。
1.按病变部位
（1）肺结核肺结核指结核病变发生在肺、气管、支气管和胸膜等部位，分为以下5种类型。
1）原发性肺结核：包括原发复合征和胸内淋巴结结核（儿童尚包括干酪性肺炎和气管、支气管结核）。
2）血行播散性肺结核：包括急性、亚急性和慢性血行播散性肺结核。
3）继发性肺结核：包括浸润性肺结核、结核球、干酪性肺炎、慢性纤维空洞性肺结核和毁损肺等。
4）气管、支气管结核：包括气管、支气管黏膜及黏膜下层的TB。
5）结核性胸膜炎：包括干性、渗出性胸膜炎和结核性脓胸。
按照我国传染病报告的相关规定，只有“肺结核”为乙类传染病，需要在规定的时限进行疫情报告。“气管及支气管结核”直接与外界相通，在各型结核中传染性*强。《结核病分类》（WS196—2017），将发生在“气管及支气管、胸膜”的结核病变纳入“肺结核范畴”，须按照“肺结核”相关要求进行登记及报告。
（2）肺外结核
肺外结核指结核病变发生在肺以外的器官和部位，如淋巴结（除外胸内淋巴结）、骨、关节、泌尿生殖系统、消化系统、中枢神经系统等部位。肺外结核按照病变器官及部位命名。
2.按病原学检查结果
病原学检测标本包括：痰、体液（血液、胸腔积液、腹腔积液、脑脊液、关节腔积液等）、脓液、灌洗液、病理组织等。
（1）涂片阳性肺结核
包括涂片抗酸染色阳性或荧光染色阳性。
（2）涂片阴性肺结核
包括涂片抗酸染色阴性或荧光染色阴性。
（3）培养阳性肺结核
包括分枝杆菌固体培养基培养或液体培养基培养阳性。
（4）培养阴性肺结核
包括分枝杆菌固体培养基培养或液体培养基培养阴性。
（5）分子生物学阳性肺结核
包括分枝杆菌脱氧核糖核酸及核糖核酸检查阳性。
（6）未痰检肺结核
未痰检肺结核指患者未接受痰涂片镜检、痰分枝杆菌分离培养、分子生物学检查。
3.按耐药状况
（1）非耐药结核病结核患者感染的MTB在体外未发现对检测所使用的抗结核药物耐药。
（2）DR-TB
结核患者感染的MTB在体外被证实在一种或多种抗结核药物存在时仍能生长。DR-TB分为以下几种类型。
1）单耐药结核病：指MTB对一种一线抗结核药物耐药。
2）多耐药结核病：MTB对一种以上的一
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