第一篇 生物制品总论
第一章 概 述
第一节 生物制品及生物制品学
2015年版《中华人民共和国药典》（三部）关于生物制品的定义为：生物制品（biological product）是以微生物、细胞、动物或人源组织和体液等为起始原材料，用生物学技术制成，用于预防、治疗和诊断人类疾病的制剂。根据此定义，生物制品应包括：主要用于预防疾病的疫苗，主要用于治疗疾病的血液制品、重组蛋白质及多肽制品、抗体药物、基因药物、微生态制剂等，以及用于诊断疾病的诊断试剂。
生物制品学（biologicology）是研究各类生物制品的来源、结构功能特点、应用、生产工艺、原理、现状、存在问题与发展前景等诸多方面知识的一门学科。
生物制品是伴随着生物技术的发展而发展的，同时又与微生物学、免疫学、生物化学及分子生物学等基础理论的发展密不可分。生物制品是现代医学中发展比较早的一类药品，随着相关学科和技术的发展，其种类和品种不断增加，在疾病的预防、治疗和诊断中起着越来越重要的作用。然而，在较长时期内，它并没有成为一门学科，可能是因为它所包含的经验性成分比较多，缺乏形成独立学科的理论基础。20世纪40年代以后人们对微生物的遗传、营养、代谢，以及它们的致病因子和抗原成分有了较为系统的研究。另外，自20世纪50年代以来，克隆选择学说、免疫球蛋白的结构、巨噬细胞及T细胞（T淋巴细胞）和B细胞（B淋巴细胞）的功能、主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC）的参与、抗体形成的遗传基础、细胞因子的作用等逐步得到阐明，免疫学作为生物制品学的一门重要基础学科，开始渐渐成为一门独立的学科。更重要的是分子生物学的兴起，提供了基因技术和杂交瘤技术两个有划时代意义的新技术，发酵工程和蛋白质化学的发展提供了现代生物反应器和蛋白质的分离纯化、检测技术。这些科学技术的发展，扩大了生物制品的范畴，同时给生物制品提供了系统的理论和技术基础。目前，生物制品学已经发展成为以微生物学、免疫学、生物化学、分子生物学等学科为理论基础，以现代生物技术（包括基因工程、细胞工程、发酵工程、蛋白质工程等）为技术基础的一门新的独立学科。
第二节 生物制品的历史和发展
提到生物制品人们首先会想到疫苗，提到疫苗，就不得不提起人类与天花做斗争的历史。人为方法预防天花的*早记载是我国的宋代。宋真宗时，有峨眉山人曾为丞相王旦的儿子接种人痘预防天花，创造了“以毒攻毒”的预防方法，这是人类使用疫苗预防传染病的*早记载，是中国人民对世界医学的一大贡献。然而人痘中天花病毒的毒力并未大幅减弱，接种人痘的危险性很大，健康人接种可能会患天花甚至死亡。
真正意义上的生物制品始于18世纪英国医生詹纳研制的用于预防天花的牛痘苗。天花于18世纪末在欧洲肆虐横行时人们注意到一个令人惊奇的现象，一些挤牛奶的农妇很少得天花，这可能是因为那些挤牛奶的农妇在与奶牛接触的过程中感染了症状较轻的牛痘。1796年，詹纳第一次用牛痘苗接种人体取得了巨大的成功，从此种植牛痘的技术传遍了欧洲，后又传到北美洲和亚洲。
作为牛痘苗的发明者，詹纳当时并不清楚为什么牛痘能够预防天花。19世纪中叶，随着微生物学的蓬勃发展，人们相继认识了各种病原微生物。1870年，法国科学家巴斯德在对鸡霍乱病的研究中发现，将鸡霍乱弧菌连续培养几代，可以将细菌的毒力降到很低。给鸡接种这种减毒细菌后，可使鸡获得对霍乱的免疫力，从而发明了第一个细菌减毒活疫苗——鸡霍乱疫苗。巴斯德将此归纳为对动物接种什么病菌就可以使其不受该病菌感染的免疫接种原理，由此奠定了疫苗的理论基础。此后，随着微生物学和免疫学的发展、细菌和病毒分离培养技术的不断进步及现代分子生物学技术的应用，各种疫苗相继问世。在人类使用疫苗来预防和控制传染病的200多年历史中，大多数烈性传染病得到了控制，其中天花从地球上被彻底消灭。疫苗的使用拯救了无数人的生命，人类的平均寿命也因此延长了数十年。
值得一提的是，生物制品的发展与细菌学、病毒学、生物化学、免疫学、分子生物学等学科密切相关。细菌培养方法的建立，增加了细菌类疫苗的品种，细菌的纯培养使人类认识到单个细菌毒力与致病力的关系，从而为研制减毒活疫苗提供了理论依据。细菌外毒素的研究，不仅在免疫学方面使人类对抗原抗体的反应有所认识，也建立了一些检测抗原抗体的方法，促进了类毒素疫苗、相应的抗毒素和多种抗菌血清的开发。随着多种诊断菌液、诊断血清相继问世，传染病的确诊多以血清学诊断为依据。疫苗、治疗用的抗血清及血清学诊断试剂的实际应用，也促进了免疫机理的研究。细胞培养技术的建立，使得科学家成功分离到多种病毒毒株，从而研制出多种病毒类疫苗，如麻疹疫苗、脊髓灰质炎疫苗等。利用生化技术纯化蛋白质，促进了多种抗原的纯化、浓缩，为开发纯化疫苗、亚单位疫苗提供了基本技术。很多生物制品的质量检测指标，都是借鉴生物化学和免疫学的方法。人类用重组基因工程分子生物学技术，开发了多种重组生物技术药物和重组疫苗。
总之，生物制品新产品的开发、质量的改进、检测指标的制定等，都是参考、引用相关学科的理论或技术手段，通过进一步研究而取得的成果。20世纪70年代以来，由于细胞工程、基因工程、蛋白质工程等新学科、新技术的出现和发展，生物制品的品种有了大幅度的增加，出现了单克隆抗体、基因工程重组制品、微生态制剂等多种治疗类生物制品。疫苗类制品也有了许多新品种，特别是出现了细菌多糖疫苗、基因工程疫苗、以核酸为基础的疫苗等。
生物技术的发展，使得抗原、抗体的制备，可采用杂交瘤技术（单克隆抗体）、多肽合成法或用基因工程技术大量生产，使酶联免疫吸附试验（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）/放射免疫分析（radioimmunoassay，RIA）的诊断精确度更高；20世纪90年代发展起来的聚合酶链反应（PCR）技术及近年来迅速发展的基因芯片技术，使人类诊断和检测疾病的手段深入分子水平，诊断工具日益专一、快速，应用面更广，质量更高，经济效益更显著。因此，诊断制品的品种也越来越丰富。
生物制品产业属于生物高技术、知识密集型产业，研制经费高、风险大，但同时又有较高的回报率。如今，老龄化引起的疾病，如肿瘤、心血管疾病、神经系统疾病、病毒感染性疾病、变态反应性疾病等均呈上升态势，依赖常规的药物和治疗手段难以解决这些问题。国内外市场更加需要研究开发新一代的高效预防、诊断及治疗方法。从目前生物制品研究的趋势来看，疫苗、单克隆抗体、重组人功能蛋白、基因治疗等是研究与开发*为热点的领域。这些领域的技术进展，以及生物制品的研究和开发成果，必将进一步改善人类生活的质量，延长人类的寿命。
第三节 我国生物制品的发展
我国生物制品的发展可以追溯到宋朝时期人痘技术的使用。到了明代，人痘已广泛使用，并先后传到世界各国。人痘可以说是我国生物制品的萌芽，但直到1919年，我国才出现真正意义上的生物制品。1917年，绥远（现内蒙古自治区的一部分）的萨拉齐发生鼠疫，鼠疫被扑灭后我国于1919年在北平天坛成立了中央防疫处（北京生物制品研究所的前身），这是我国第一个生物制品研究所。1935年，我国建立兰州制造所，名为西北防疫处。在旧中国，生物制品得不到应有的重视，规模小，品种少，发展慢。病毒疫苗只有牛痘苗和羊脑狂犬病疫苗两种；细菌疫苗只生产一些灭活疫苗；类毒素、抗毒素和其他免疫血清等都是粗制品，质量低下，生产数量也很有限。
新中国成立后，随着“预防为主”卫生工作方针的提出，生物制品获得迅速发展，特别是改革开放以来，我国生物制品事业取得了显著进展，主要表现在以下几方面。
一、机构的建立
1.生物制品研究所
新中国成立初期，中央政府首先整顿了生物制品机构的体制，把私营生物制品厂并入国有生物制品研究所。通过机构调整，成立了北京、上海、武汉、长春、兰州和成都6个规模较大的生物制品研究所，以及1个主要研究生产脊髓灰质炎疫苗的研究所——中国医学科学院昆明医学生物学研究所，还专门成立了成都输血研究所。研究和生产的品种主要是一些常用的预防性制品和血液制品。各研究所直属卫生部领导。
2.中国生物制品检定所
中国生物制品检定所成立于1950年，20世纪60年代初与药检合并，称“中国药品生物制品检定所”（简称中检所），2010年更名为“中国食品药品检定研究院”（简称中检院）。中检院是法定的国家药品、生物制品质量*高检验和仲裁机构，依法承担实施药品、生物制品、医疗器械、食品、保健品、化妆品、实验动物、包装材料等多领域产品的审批注册检验、进口检验、监督检验、安全评价及生物制品批签发，负责国家药品、医疗器械标准物质和生产检定用菌、毒种的研究、分发和管理，并开展相关技术的研究工作。目前，中检院已发展成为集检定、科研、教学、标准化研究于一体的综合性国家*药品、生物制品和医疗器械质检机构，是世界卫生组织（World Health Organization，WHO）指定的“世界卫生组织药品质量保证中心”。
3.中国生物制品标准化委员会
中国生物制品标准化委员会于1989年成立，*初称为“卫生部生物制品标准化委员会”，1999年更名为“中国生物制品标准化委员会”，下设5个分委会：病毒制品委员会、细菌制品委员会、血液制品委员会、生物工程产品委员会和诊断试剂委员会。该委员会是我国生物制品*高学术咨询组织，是以制定和修订中国生物制品标准为主要工作任务的专业化委员会。
二、生产的发展
自新中国成立以来，经过几十年的艰苦奋斗，我国生物制品事业逐步走上轨道，不断研制出大量人民急需的生物制品。20世纪80年代后我国生物制品进入高速发展期，生物制品的种类、剂型快速增加。生物制品产品的质量实现与国际接轨，绝大多数老的品种已达到WHO规程的要求，新的品种一律实行WHO标准或国际先进标准。国家提出生物制品企业要率先达到GMP（《药品生产质量管理规范》）要求，尤其是血液制品生产企业。生物技术产品生产车间或企业均按GMP的要求设计、建设和验收，其他制品生产车间也逐步通过技术改进，达到GMP要求，以使生物制品走向国际市场。
1.产品品种增多
传统的生物制品种类和品种都较少，主要包括人血浆制品、动物血清类制品、疫苗类制品等。进入20世纪80年代后，我国生物制品的品种有了大幅度增加，出现了单克隆抗体、基因工程重组制品、基因治疗制品、微生态制剂等多种新型生物制品，疫苗类制品也有了许多新品种，特别是出现了细菌多糖疫苗、基因工程疫苗等（表1-1）。
我国应用酶工程技术研究出了一批相应的诊断酶、试剂盒、酶电极及诊断测试仪器，并已经形成自己的新型诊断试剂工业。
表1-1 我国已批准生产的主要生物制品
2.生产规模扩大，生产厂家和从业人员增多
新中国成立初期，生物制品的研究和生产主要集中在卫生部和医科院所属的几大生物制品研究所，产品品种和从业人员都很少。20世纪80年代以来，由于生物技术的发展和我国医药市场的开放，由过去六大国有生物制品研究所研制、生产、供应生物制品的垄断格局被打破，开展生物制品研究的机构和进入生物制品生产领域的企业大幅增加，从事生物制品行业的人员也显著增多。同时，生物制品的生产规模逐渐由原来的小规模向大规模转化。绝大部分细菌类产品的生产已经变更为发酵培养工艺，细菌培养规模也从原来的“升”级水平达到或超过“吨”级水平。病毒类疫苗的细胞培养很多已转变成传代细胞培养，传代细胞的培养方式从转瓶转化为生物反应器培养。基因工程重组产品的哺乳动物细胞表达系统的培养已达到数十吨的规模。
除了培养规模的扩大，有效抗原的纯化工艺规模也大幅提高。以单一抗原组分为主要成分的细菌疫苗的纯化工艺中，应用了大容量离心机及生产规模的液相层析分离系统；在灭活病
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